Všeobecnosť a definícia
Epigenetika sa zaoberá štúdiom všetkých týchto dedičných modifikácií, ktoré vedú k zmenám v expresii génov bez toho, aby sa zmenila sekvencia DNA, a teda bez zmien v sekvencii nukleotidov, ktoré ju tvoria.
Na druhej strane pomocou tech- nickejšieho jazyka môžeme povedať, že epigenetika skúma všetky tieto modifikácie a všetky tie zmeny, ktoré dokážu meniť fenotyp jedinca bez toho, aby zmenili genotyp.
Zásluhu na tom, že sa razil termín "epigenetika", sa pripisuje biológovi Conradovi Hal Waddingtonovi, ktorý ho v roku 1942 definoval ako "odvetvie biológie, ktorá študuje kauzálne interakcie medzi génmi a ich produktmi a stanovuje fenotyp ".
V týchto termínoch sa môže epigenetika zdať dosť zložitá; pre lepšie pochopenie konceptu môže byť užitočné otvoriť malú zátvorku o tom, ako sa DNA robí a ako prebieha transkripcia génov, ktoré obsahuje.
DNA a transkripcia génov
DNA je obsiahnutá v bunkovom jadre. Má štruktúru dvojitej špirály a skladá sa z opakujúcich sa jednotiek, nazývaných nukleotidy.
Väčšina DNA obsiahnutá v našich bunkách je organizovaná do konkrétnych podjednotiek nazývaných nukleozómy .
Nukleozómy sú tvorené centrálnou časťou (nazývanou jadro) zloženou z proteínov nazývaných históny, okolo ktorých je obalená DNA.
Súbor DNA a histónov predstavuje tzv. Chromatín .
Transkripcia génov obsiahnutých v DNA presne závisí od balenia týchto génov v nukleozómoch. V skutočnosti je proces génovej transkripcie regulovaný transkripčnými faktormi, najmä proteínmi, ktoré sa viažu na špecifické regulačné sekvencie prítomné na DNA a ktoré sú schopné aktivovať alebo potlačiť - v závislosti od prípadovo špecifických génov.
DNA s nízkou hladinou balenia preto umožní transkripčným faktorom prístup k regulačným sekvenciám. Naopak, DNA s vysokou úrovňou balenia neumožní im prístup.
Úroveň balenia je určená samotnými histónmi a modifikáciami, ktoré môžu byť uskutočnené v ich chemickej štruktúre.
Podrobnejšie, acetylácia histónov (tj pridanie acetylovej skupiny na určitých miestach aminokyselín, ktoré tvoria tieto proteíny) spôsobuje, že chromatín predpokladá "uvoľnenejšiu" konformáciu umožňujúcu vstup transkripčných faktorov., potom transkripcia génu. Na druhej strane deacetylácia odstraňuje acetylové skupiny, čo spôsobuje, že chromatín zhustne a tým blokuje transkripciu génu.
Epigenetické signály
Vo svetle toho, čo sme doteraz povedali, môžeme potvrdiť, že ak epigenetika skúma zmeny schopné zmeniť fenotyp, ale nie genotyp jedinca, epigenetický signál je taká modifikácia, ktorá je schopná zmeniť expresiu konkrétneho génu, bez zmeny nukleotidovej sekvencie.
V dôsledku toho môžeme potvrdiť, že acetyláciu histónov, o ktorej sme hovorili v predchádzajúcom odseku, možno považovať za epigenetický signál; inými slovami, je to epigenetická modifikácia schopná ovplyvniť aktivitu génu (ktorý môže byť transkribovaný alebo nie) bez zmeny jeho štruktúry.
Ďalším typom epigenetickej modifikácie je metylačná reakcia DNA aj samotných histónov.
Napríklad metylácia (t.j. pridanie metylovej skupiny) DNA v mieste promótora znižuje transkripciu génu, ktorého aktivácia je regulovaná presne tým istým miestom promótora. V skutočnosti je promótorovým miestom špecifická sekvencia DNA umiestnená upstream od génov, ktorej úlohou je umožniť iniciáciu transkripcie. Prídavok metylovej skupiny na tomto mieste preto spôsobuje druh objemu, ktorý bráni transkripcii génu.
Ďalšími príkladmi v súčasnosti známych epigenetických modifikácií sú fosforylácia a ubikvitinácia .
Všetky tieto procesy zahŕňajúce DNA a histónové proteíny (ale nie len) sú regulované inými proteínmi, ktoré sú syntetizované po transkripcii iných génov, ktorých aktivita môže byť zmenená.
Najzaujímavejšou zvláštnosťou epigenetickej modifikácie je však to, že sa môže uskutočniť v reakcii na vonkajšie environmentálne podnety týkajúce sa práve životného prostredia, ktoré nás obklopuje, nášho životného štýlu (vrátane výživy) a nášho životného štýlu. zdravotný stav.
Epigenetickú modifikáciu možno v istom zmysle chápať ako adaptívnu zmenu riadenú bunkami.
Tieto zmeny môžu byť fyziologické, ako je to v prípade neurónov, ktoré prijímajú epigenetické mechanizmy učenia a pamäti, ale môžu byť aj patologické, ako je to napríklad v prípade duševných porúch alebo nádorov.
Ďalšími dôležitými znakmi epigenetických modifikácií sú reverzibilita a dedičnosť . V skutočnosti tieto modifikácie môžu byť prenášané z jednej bunky do druhej, aj keď sa môžu v priebehu času ešte podrobovať ďalším zmenám, vždy v reakcii na vonkajšie podnety.
Nakoniec, epigenetické modifikácie sa môžu vyskytovať v rôznych štádiách života a nielen na embryonálnej úrovni (keď sa bunky diferencujú), ako kedysi verili, ale aj vtedy, keď je organizmus už vyvinutý.
Terapeutické aspekty
Objav epigenetiky a epigenetických modifikácií môže byť široko využívaný v terapeutickej oblasti pre potenciálnu liečbu rôznych typov patológií, vrátane neoplastického typu (nádorov).
V skutočnosti, ako bolo uvedené, epigenetické modifikácie môžu mať tiež patologický charakter; preto môžu byť v týchto prípadoch definované ako skutočné anomálie.
Výskumníci potom predpokladali, že ak tieto zmeny môžu byť ovplyvnené vonkajšími podnetmi a môžu sa prejaviť a ďalej meniť počas života organizmu, potom je možné na nich zasiahnuť pomocou špecifických molekúl so zámerom nahlásiť situáciu v podmienkach. normality. To je niečo, čo sa nedá urobiť (aspoň ešte nie), keď príčina ochorenia spočíva v skutočnej genetickej mutácii.
Aby sme lepšie pochopili tento koncept, môžeme ako príklad použiť výskumníkov, ktorí využili poznatky o epigenetike v oblasti protirakovinových terapií.
Epigenetika a nádory
Ako je dobre známe, neoplastické patológie pochádzajú z genetických mutácií, ktoré vedú k tvorbe malígnych buniek, ktoré sa veľmi rýchlo rozmnožujú a spôsobujú vznik ochorenia.
Videli sme však, že pri rovnakých genetických mutáciách sa ten istý nádor môže vyvíjať odlišne av rôznych formách od jedného jedinca k druhému (napríklad u človeka sa môže vyvinúť fulminantná forma, zatiaľ čo v inej forme chronickej). Výskumníci sa domnievajú, že tento odlišný spôsob manifestácie patológie je regulovaný práve fenoménmi, ktoré sú základom epigenetiky.
Konkrétne bolo pozorované, že v mnohých nádorových formách sú epigenetické mechanizmy vedúce k nástupu ochorenia založené práve na metylácii a acetylácii DNA a histónov (pozri odsek Epigenetické Signály).
Výskum v tejto oblasti preto viedol k syntéze stále testovaných molekúl, ktoré sú schopné pôsobiť na úrovni týchto epigenetických mechanizmov a vykonávať nad nimi kontrolu.
Samozrejme tým, že sa tieto potenciálne lieky neuskutočňujú priamo na DNA - teda nepôsobia na genetickú mutáciu, ktorá spôsobuje samotný nádor - nie sú rezolutárne, ale môžu spomaliť alebo zastaviť progresiu neoplastickej patológie a zároveň by mohli umožniť zníženie dávok. podávanej chemoterapie rakoviny, čo významne zlepšuje kvalitu života pacienta, ako aj predlžuje dĺžku života.
Mechanizmy epigenetiky sa však nezúčastňujú len na vývoji patológií rakoviny a poznatky, ktoré sa doteraz získali, môžu poskytnúť nové a užitočné podnety na syntézu čoraz účinnejších a špecifických liekov na liečbu chorôb, pre ktoré sa používajú. stále nie sú cielené terapie.
