amyloidóza

všeobecnosť

Amyloidóza je termín používaný na definovanie skupiny chorôb charakterizovaných akumuláciou, často v extracelulárnej oblasti, fibrilárneho proteínového materiálu, definovaného ako amyloid . Nerozpustné amyloidné fibrily tvoria obzvlášť stabilné usadeniny v mnohých orgánoch.

Ďalšie fotky Amyloidosis - Gallery 2

Symptómy a závažnosť ochorenia závisia od orgánu, ktorý je najviac ovplyvnený akumuláciou amyloidu a typu amyloidózy. Väčšina prípadov je však systémová. Inými slovami, fibrilárne usadeniny sú rozšírené a môžu potenciálne ohroziť funkciu mnohých tkanív a orgánov tela. Diagnóza je definovaná biopsiou, skúmajúc malú vzorku tkaniva pod mikroskopom. Potenciálne etiologické faktory sa líšia podľa variantu amyloidózy. Dostupné liečby pomáhajú zvládnuť symptómy a obmedziť produkciu amyloidu.

Charakteristika amyloidných depozitov

Amyloidóza pochádza z porúch sekundárnej štruktúry proteínov (s konfiguráciou p-zloženého letáku). V normálnych podmienkach sa proteíny syntetizujú v lineárnom reťazci aminokyselín, ktorý pri skladaní predpokladá špecifickú priestorovú konformáciu (skladanie proteínov). Vďaka svojej štruktúre, teda správnemu skladaniu proteínov, je proteín schopný vykonávať fyziologické funkcie, pre ktoré je určený. Amyloidné proteíny pochádzajú z prekurzora spracovaného bunkami nesprávne (kvôli "misfolding"). Proteíny tvoriace fibrily sú diverzifikované podľa veľkosti, aminokyselinovej sekvencie a natívnej štruktúry, ale stávajú sa nerozpustnými agregátmi, ktoré majú podobnú štruktúru a vlastnosti. Prekurzory fibríl sú reprezentované primárnymi molekulami (napríklad: imunoglobulínový ľahký reťazec, p2-mikroglobulín, apolipoproteín A1 atď.) Alebo z produktov, ktoré odrážajú zmenu aminokyselinovej sekvencie. Aberantná sekundárna štruktúra predisponuje k tvorbe fibríl, ktoré sa môžu lokálne ukladať v tkanivách a orgánoch a viesť k narušeniu ich normálnej fyziologickej funkcie. Bolo identifikovaných viac ako 20 rôznych proteínových prekurzorov, ktoré môžu mať amyloidnú konformáciu, čo je dôvod, prečo existuje mnoho rôznych typov amyloidózy.

Na základe umiestnenia amyloidných depozitov možno ochorenie rozlíšiť na:

• Lokalizovaná forma: obmedzená na konkrétny orgán alebo tkanivo (srdce, obličky, gastrointestinálny trakt, nervový systém a dermis) a je zvyčajne menej závažná ako systémová (difúzna) forma. Napríklad amyloidóza môže postihnúť len kožu, čo spôsobuje depigmentáciu a / alebo svrbenie. V mozgu pacientov s Alzheimerovou chorobou bol tiež nájdený určitý typ amyloidného proteínu. Lokalizovaná amyloidóza je typická pre starnutie a pacientov s diabetom 2. typu (kde sa proteín akumuluje v pankrease).
• Systémová forma: amyloidné depozity sú prítomné v rôznych orgánoch a všeobecne rozpoznávajú neoplastický, zápalový, genetický alebo iatrogénny pôvod. Systémová amyloidóza je často veľmi závažná: často poškodzuje srdce, obličky, črevá a nervy, čo spôsobuje progresívne zlyhanie orgánov.

klasifikácia

Existuje mnoho foriem amyloidózy, klasifikovaných podľa povahy proteínov, ktoré tvoria fibrilárne usadeniny.

Najbežnejšie varianty sú:

1. Primárna amyloidóza (tiež nazývaná amyloidóza ľahkého reťazca, AL);
2. Sekundárna amyloidóza (tiež nazývaná získaná amyloidóza, AA);
3. Dedičná amyloidóza;
4. Amyloidóza spojená so starnutím (alebo senilnou systémovou amyloidózou).

AL amyloidóza

Pozri tiež: Symptómy amyloidózy

Najbežnejšou formou systémovej amyloidózy je primárny (AL). AL amyloidóza je spôsobená akumuláciou fibríl obsahujúcich ľahké reťazce imunoglobulínov odvodených z monoklonálnych plazmatických buniek. Ochorenie je často dôsledkom monoklonálnych gamapatií a môže byť spojené s mnohopočetným myelómom alebo inými lymfoproliferatívnymi poruchami reťazca B.

Pri AL amyloidóze sa môžu fibrilárne usadeniny postupne usadzovať na úrovni orgánov mnoho rokov pred klinickou prezentáciou. Symptómy sú variabilné a okrem všeobecných prejavov (únava, edém a úbytok hmotnosti) závisia od hlavne ovplyvneného orgánu a od veľkosti amyloidných depozitov. Napríklad, ak sú uložené v obličkách, môžu spôsobiť chronické zlyhanie obličiek, zatiaľ čo ak sú lokalizované v srdci, môžu ohroziť schopnosť dodať primeranú krv do celého tela. Amyloid je typicky lokalizovaný v obličkách, srdci, pečeni, periférnom nervovom systéme a autonómnom nervovom systéme. Ďalšie postihnuté oblasti sú: pľúca, koža, jazyk, štítna žľaza, črevo a cievy.

AL amyloidóza môže potenciálne spôsobiť nasledujúce príznaky:

• Slabosť a výrazný úbytok hmotnosti;
• Retencia tekutín s edémom (ako výsledok srdcového zlyhania alebo nefrotického syndrómu);
• závraty;
• Dýchavičnosť;
• Necitlivosť alebo pocit brnenia v rukách a nohách;
• Syndróm karpálneho tunela (porucha funkcie mediánového nervu);
• Kožné lézie: petechiae a ekchymózy;
• Fialové okolo očí;
• Makroglossia (objemový rast jazyka.).

Sekundárna, senilná a dedičná amyloidóza

Menej časté formy systémovej amyloidózy sú stručne opísané nižšie:

• Sekundárna amyloidóza (AA) : je tiež známa ako získaná amyloidóza a môže sa vyvinúť ako komplikácia rôznych ochorení, ktoré spôsobujú pretrvávajúci zápalový stav (ako je tuberkulóza, reumatoidná artritída, lepra a familiárna stredomorská horúčka) a určité formy rakoviny (príklad: bunkový karcinóm obličky). Pri týchto procesoch stimulácia prozápalových cytokínov (IL-1, IL-6 a TNF) stimuluje produkciu pečeňového sérového amyloidu A (SAA). SAA sa môže nachádzať vo vysokých koncentráciách v sére pacientov s reumatoidnou artritídou, Chronovou chorobou a v dedičných formách periodickej horúčky, prinajmenšom dovtedy, kým nie je oslabená zápalová fáza týchto chronických stavov. Typickými miestami akumulácie amyloidu sú slezina, pečeň, obličky, nadobličky a lymfatické uzliny. Sekundárna amyloidóza v skutočnosti predstavuje charakteristickú cestu proteinúrie a / alebo hepatosplenomegálie, aby sa preukázala účasť týchto orgánov. Liečba základného stavu často bráni zhoršeniu amyloidózy.
• Senilná systémová amyloidóza (srdcová) : amyloidóza spojená s normálnym procesom starnutia sa všeobecne nachádza u pacientov starších ako 60 rokov. Vklady sú v tejto forme uložené na srdcovej úrovni. Príčiny ešte nie sú známe a v súčasnosti sa vyvíjajú nové diagnostické testy a liečby.
• Dedičná amyloidóza : bola zaznamenaná v niektorých rodinách ako výsledok genetického defektu. Tieto mutácie ovplyvňujú špecifické krvné proteíny (ako napríklad proteín transtyretínu, TTR) a môžu byť dedené autozomálne dominantným spôsobom. Dedičná amyloidóza sa týka hlavne nervového systému: u pacientov sa v dolných končatinách vyvinie charakteristická symetrická senzorimotorická neuropatia. Iné amyloidné depozity sa môžu nachádzať na úrovni srdca, krvných ciev a obličiek.

Možné účinky fibrilárnych depozitov v amyloidóze

Kto je najviac ohrozený?

Ľudia s nasledujúcim profilom majú zvýšené riziko vzniku amyloidózy:

• Mužský pohlavný styk: amyloidóza postihuje najmä mužov;
• Pacienti starší ako 60 rokov;
• Poruchy postihujúce plazmatické bunky (mnohopočetný myelóm, lymfóm, monoklonálna gamapatia alebo Waldenströmova makroglobulinémia);
• Chronické infekčné alebo zápalové ochorenie (ako je reumatoidná artritída, zápalové ochorenie čriev, familiárna stredomorská horúčka alebo ankylozujúca spondylitída);
• Dlhodobá dialýza;
• Genetické mutácie, ktoré ovplyvňujú konformáciu proteínov.

diagnóza

Akumulácia veľkých množstiev amyloidu môže zmeniť normálne fungovanie mnohých orgánov. Diagnóza amyloidózy môže byť veľmi náročná, pretože symptómy sú často generické. Lekári však môžu mať podozrenie na amyloidózu, keď:

• Niekoľko orgánov má funkčný deficit;
• K zadržiavaniu tekutiny dochádza s následným edémom na úrovni tkanív;
• Vyskytuje sa nevysvetliteľné krvácanie, najmä v koži (ekchymóza, purpura, atď.).

Na vylúčenie iných podmienok môže lekár začať:

• Fyzikálne vyšetrenie (na zistenie klinických príznakov postihnutia orgánov);
• Testy krvi a moču (na zistenie prítomného fibrilárneho proteínu).

Diagnóza môže byť definitívne potvrdená biopsiou a mikroskopickým vyšetrením vzorky odobratej a spracovanej s červenou farbou Kongo. U niektorých pacientov, u ktorých je podozrenie na amyloidózu, sa môže vykonať biopsia na periombelickej tukovej podložke. Alternatívne môžu lekári vykonať rovnaký postup odobratím vzorky obličiek, rekta alebo kože. Po diagnóze môže lekár naplánovať ďalšie pravidelné vyšetrenia na kontrolu hladín príbuzných látok, veľkosti a umiestnenia amyloidných depozitov, priebehu ochorenia a účinkov liečby.

Prognóza a terapia

Terapia musí byť prispôsobená rôznym formám amyloidózy, berúc do úvahy základné podmienky a tie, ktoré sú sekundárne k patológii. Bohužiaľ, terapeutické protokoly na zníženie alebo kontrolu symptómov a komplikácií ochorenia sú u väčšiny ľudí len mierne úspešné. Žiadna liečba zameraná na amyloidné depozity nie je stále k dispozícii a terapia je teda určená na potlačenie základnej dyskrázie plazmatických buniek, s podpornými opatreniami na podporu a prípadne zachovanie funkcie orgánu.

Primárna amyloidóza, či už spojená s mnohopočetným myelómom alebo nie, predstavuje zlú prognózu a prežitie je približne 2-4 roky. Väčšina ľudí, ktorí trpia oboma chorobami zomrie do 1-2 rokov. Najčastejšími príčinami úmrtia sú obrazy srdcového, renálneho a respiračného zlyhania, krvácania z gastrointestinálneho traktu a infekcie. V prípade primárnej amyloidózy je hlavným cieľom dedenie patologického klonu. Na tento účel sa môže uvažovať o chemoterapii. Rovnako ako v klasických formách monoklonálnych gamapatií sa podáva melfalan alebo cyklofosfamid (chemoterapeutické činidlá používané aj na liečbu niektorých novotvarov) a dexametazón, kortikosteroid používaný na jeho protizápalové účinky. Kombinácia týchto liečiv inhibuje abnormálne bunky kostnej drene, takže môže viesť k postupnému znižovaniu množstva amyloidu v tele a prevencii poškodenia orgánov. Výskumníci študujú iné režimy chemoterapie vhodné na liečbu amyloidózy. Bolo tiež testovaných niekoľko liečiv používaných pri liečbe mnohopočetného myelómu (bortezomib, talidomid a lenalidomid) na hodnotenie ich účinnosti pri liečbe amyloidózy.

Transplantácia kmeňových buniek môže v niektorých prípadoch predstavovať terapeutickú možnosť. Vybraní pacienti môžu byť účinne liečení intravenóznym podávaním melfalanu vo vysokých dávkach, po ktorom nasleduje transfúzia periférnych kmeňových buniek, tj nezrelých krvných buniek, ktoré boli predtým odobraté, aby nahradili chorú alebo poškodenú kostnú dreň (hematopoetické tkanivo).

V prípade sekundárnej amyloidózy (AA), liečba základného zápalového ochorenia (zápalové stavy, chronické infekcie alebo karcinómy) zvyčajne spomaľuje alebo zvráti priebeh ochorenia. Prognóza sekundárnej amyloidózy závisí od toho, ako je základný stav liečený a prežitie je približne 5-10 rokov.

Transplantácia orgánov (obličky, srdce atď.) Môže predĺžiť prežitie obmedzeného počtu pacientov so sekundárnym zlyhaním orgánov po amyloidóze. Avšak ochorenie pokračuje a dokonca aj transplantovaný orgán môže akumulovať amyloidné usadeniny (je možné sa mu vyhnúť, ak je to možné, potlačením chemoterapie kostnej drene). Výnimku predstavuje transplantácia pečene, ktorá môže obmedziť progresiu dedičnej amyloidózy (často sa proteín, ktorý spôsobuje túto formu amyloidózy, syntetizuje v pečeni). Perspektíva druhej formy sa líši v závislosti od typu mutácie génu a stupňa progresie v čase diagnózy. Amyloidné usadeniny nachádzajúce sa v špecifickej oblasti tela môžu byť niekedy chirurgicky odstránené.