Inhibítory Β-sekretázy
Ako je opísané vyššie (pozri predchádzajúci článok), proteolytická degradácia Ap prekurzorového proteínu (APP) je sprostredkovaná p-sekretázou zapojenou do prvej pasáže amyloidogénnej dráhy (neskôr sme videli, že interferuje y-sekretas). Preto p-sekretáza tiež predstavuje potenciálny terapeutický cieľ. V súčasnosti sa študujú dva lieky používané na liečbu diabetes mellitus 2. typu, roglitazón a pioglitazón na miernu až strednú Alzheimerovu chorobu, hoci klinické štúdie zatiaľ nepreukázali prospešné účinky. Konkrétne, rosiglitazón, lepšie známy ako Avandia®, je orálne hypoglykemické činidlo, ktoré stimuluje receptor PPAR-y (peroxizomeproliferatívny aktivovaný receptor-y). Pri Alzheimerovej chorobe je Avandia schopná podporovať zníženie hladín Ap42 (jedného z fragmentov, ktoré sú tvorené proteolytickým rezom APP, ktorý je uvedený v kapitole o patogenéze Alzheimerovej choroby). V malej štúdii u jedincov s miernou Alzheimerovou chorobou pacienti, ktorí dostávali Avandiu, vykazovali po 4 až 6 mesiacoch liečby vyššie úrovne kognitívnej výkonnosti ako placebo skupina. Je potrebné poznamenať, že diabetes mellitus 2. typu, metabolizmus inzulínu a Alzheimerova choroba sú spojené niekoľkými spôsobmi. V skutočnosti epidemiologické štúdie ukázali, že existuje zvýšené riziko vzniku Alzheimerovej choroby u jedincov s diabetes mellitus 2. typu.Analýza nežiaducich účinkov, klinická štúdia vykonaná na jedincoch s Alzheimerovou chorobou ukázala, že rosiglitazón je dobre tolerovaný, v skutočnosti sa frekvencia nežiaducich účinkov v liečených skupinách nelíšila od frekvencie pozorovanej v placebových skupinách. Medzi najvýznamnejšie vedľajšie účinky spojené s užívaním rosiglitazónu bol hlásený edém. Rosiglitazón je však liek, ktorý je predmetom vyšetrovania na jeho vedľajšie účinky na kardiovaskulárny systém. Z tohto dôvodu, po preskúmaní EMA (Európska agentúra pre lieky), AIFA (Talianska agentúra pre lieky) zakázala predaj všetkých špecialít obsahujúcich rosiglitazón v Taliansku. V Spojených štátoch však zostáva na trhu, ale podlieha značným obmedzeniam. Ďalším agonistom PPAR-y, pioglitazónu, lepšie známym pre jeho obchodný názov Actos®, sa testuje ako potenciálny liek pri Alzheimerovej chorobe. V porovnaní s rosiglitazónom má pioglitazón menej nepriaznivých účinkov na kardiovaskulárny systém. Zdá sa však, že tento liek je spojený s rakovinou močového mechúra, a preto bol v niektorých krajinách vrátane Francúzska stiahnutý, zatiaľ čo v iných krajinách jeho použitie podlieha obmedzeniam na predpis a použitie.
Stimulátory alfa-sekretázy
Pred opísaním niektorých liekov, ktoré pôsobia ako stimulátor a-sekretáz, je potrebné spomenúť, že alfa-sekretáza je súčasťou alternatívnej metabolickej dráhy APP (prekurzor proteínu amyloidu), ktorý sa nazýva non-amyloidogénna cesta. Týmto spôsobom je APP degradovaná alfa-sekretázou, ktorá následne vedie k vytvoreniu rozpustného N-terminálneho fragmentu a transmembránového C-terminálneho fragmentu. Následne sa posledne uvedená látka degraduje y-sekretázou v dvoch ďalších netoxických fragmentoch.
Ukázalo sa, že dva proteíny, ADAM 10 a ADAM 17, ktoré patria do skupiny metaloproteináz a disintegrínov, sú zodpovedné za aktivitu a-sekretázy. Stimulácia a-sekretázy a následná podpora ne-amyloidogénnej dráhy APP predstavuje ďalšiu potenciálnu terapeutickú stratégiu založenú v súčasnosti na použití agonistov muskarínových receptorov typu M1, opísaných skôr. Ukázalo sa, že etazolát je liečivo schopné stimulovať a-sekretázu. Pôsobí ako modulátor receptora kyseliny y-aminomaslovej (GABA).
Je známe, že s progresiou Alzheimerovej choroby je značne redukovaný proteolytický strih, ktorý sa vyskytuje alfa sekretázou na úrovni prekurzorového proteínu amyloidu (APP), s následným zvýšením kognitívneho poškodenia. Toto štiepenie APP sa vyskytuje v segmente Ap, čím sa zabráni tvorbe amyloidogénnych fragmentov a namiesto toho vedie k tvorbe sAPPa, rozpustného fragmentu, ktorý je neurotrofný a pro-kognitívny. V niektorých štúdiách sa pozorovalo, že nízke koncentrácie etazolátu stimulujú tvorbu sAPPa v neurónoch zvieracích modelov, čo ukazuje, že etazolát je tiež neuroprotektívnym liekom.
Protizápalové činidlá
NSAID (nesteroidné protizápalové lieky). Bolo pozorované, že NSAID majú potenciálnu inhibičnú aktivitu voči produkcii toxických fragmentov Ap, ale môžu tiež pôsobiť proti zápalovým procesom spojeným s Alzheimerovou chorobou, ako je aktivácia komplementu, expresia chemokínov, produkcia cytokínov a oxidu dusnatého. Preto NSAID môžu tiež vykazovať ochranný účinok voči Alzheimerovej chorobe, a to tak redukciou produkcie Ap42 (toxického) fragmentu, ako aj inhibíciou prozápalových mechanizmov, ktoré tiež zahŕňajú aktiváciu astrocytov a mikroglie. V niektorých pozorovacích štúdiách sa zistilo, že jedinci užívajúci NSAIDs vykazovali znížené riziko Alzheimerovej choroby, hoci to súviselo s trvaním liečby a uvažovalo o tom, v akom štádiu života sa užívali. Medzi NSAID, ktoré boli analyzované v primárnej prevencii Alzheimerovej choroby, patria naproxén a celekoxib . Tieto dve liečivá však neviedli k zlepšeniu kognitívnych funkcií u starších pacientov. Okrem toho sa tiež ukázalo, že používanie celekoxibu zvýšilo kardiovaskulárne riziko, takže jeho použitie bolo prerušené v skorých štádiách. Ibuprofén bol tiež testovaný na prevenciu Alzheimerovej choroby, ale jeho použitie nepreukázalo významné zlepšenie kognitívnych vlastností.
Zlúčeniny, ktoré pôsobia na proteín tau
Tau proteín je zodpovedný za tvorbu neurofibrilárnych spleti, čo sú patognomické znaky, spolu s akumuláciou p-amyloidných plakov Alzheimerovej choroby. Za normálnych podmienok je tau súčasťou neuronálneho cytoskeletu. Abnormálna a nadmerná fosforylácia tohto proteínu podporuje jeho agregáciu v párovaných dvojzávitnicových vláknach, ktoré sa akumulujú na intracelulárnej úrovni tvoriacej neurofibrilárne spleti. Tieto podporujú cytoskeletálnu degeneráciu a neuronálnu smrť. V súčasnosti potenciálne zlúčeniny, ktoré pôsobia proti akumulácii hyperfosforylovaného tau proteínu, zahŕňajú inhibítory kinázy, ktoré podporujú fosforyláciu. Tieto kinázy zahŕňajú GSK-3 (glykogénsyntáza kynáza-3) a CDK-5 (cyklín-dependentná kináza-5). Doteraz bolo na ľuďoch testovaných len málo látok patriacich do tejto triedy zlúčenín. Medzi molekulami, ktoré sú schopné inhibovať GSK-3, sa používa napríklad lítiumhydrochlorid, ktorý sa používa pre niektoré mentálne poruchy. Čo sa týka Alzheimerovej choroby, bolo pozorované, že chronické podávanie lítia indukuje redukciu hyperfosforylácie proteínu tau a tiež vedie k zlepšeniu kognitívnych vlastností.
Kyselina valproová, ďalší liek, bola tiež schopná inhibovať GSK-3. Vo všeobecnosti sa kyselina valproová používa pri liečbe epilepsie, ale nedávno skupina anglických vedcov predpokladala, že táto zlúčenina je schopná zvrátiť počiatočné štádiá Alzheimerovej choroby. Po sérii experimentov uskutočnených na zvieracích modeloch, ktoré ukázali, ako podávanie kyseliny valproovej zlepšilo pamäť a viedlo k zníženiu tvorby plakov, začala vedecká obec experimentovať aj s jedincami trpiacimi Alzheimerovou chorobou.
Ďalšou zaujímavou zlúčeninou sa zdá byť metylénová modrá, zlúčenina dobre známa v laboratórnej praxi, pretože sa všeobecne používa ako bunkové a tkanivové farbivo. Na druhej strane, v lekárskej praxi sa jeho použitie vzťahuje na vredy v ústach a zápal močového mechúra, zatiaľ čo v kuchyni sa používa ako farbivo. Bolo pozorované, že orálne podávanie metylénovej modrej, známej pod obchodným názvom Rember®, spomaľuje zhoršenie pamäte u jedincov s Alzheimerovou chorobou.
Zdá sa teda, že metylénová modrá má anti-tau vlastnosti, ktoré zabraňujú tvorbe neurofibrilárnych spletov spôsobených abnormálnou fosforyláciou tau proteínu a keď sa podávajú jedincom trpiacim Alzheimerovou chorobou, indukuje stabilizáciu neuronálnej degenerácie.
