Stručne sa opíšu niektoré zlúčeniny patriace do jednotlivých skupín.
Agonisty agonistu muskarínového receptora typu M1
Ako je opísané v predchádzajúcom článku, v súčasnosti lieky používané na Alzheimerovu chorobu zahŕňajú inhibítory a-acetylcholínesterázy. Nevýhodou použitia týchto liekov je skutočnosť, že fungovať sú založené na celistvosti nervových štruktúr, ktoré u pacientov s Alzheimerovou chorobou naďalej degenerujú, čím sa časom vytvárajú inhibítory? ™ menej a menej účinných acetylcholinesteráz. Ďalšou nevýhodou, že tieto liečivá sú prítomné, je nedostatok selektivity voči špecifickým receptorom. V súčasnosti mnohé vedecké štúdie ukázali, že stimulácia muskarínových receptorov typu M1, ale nie M2, je schopná viesť k zníženiu hladín β-amyloidov. Zníženie hladín p-amyloidu znamená spomalenie progresie Alzheimerovej choroby, ktorá, ako už bolo opísané, je tiež charakterizovaná akumuláciou p-amyloidu.
Čo sa týka muskarínových receptorov M1, sú hojne lokalizované v hipokampuse a v mozgovej kôre, v dvoch oblastiach mozgu, kde dochádza k najväčšiemu cholinergnému deficitu v dôsledku progresívnej straty cholinergných neurónov. Je tiež známe, že receptory M1 sú zapojené do krátkodobej pamäte.
Z rôznych testovaných zlúčenín, ktoré pôsobia na muskarínový receptor M1, sa zaujímavo javí AF102B a talsaciclidina . Dlhodobá liečba týmito liekmi v skutočnosti viedla k zníženiu hladín β-amyloidu v mozgovomiechovom moku pacientov s Alzheimerovou chorobou. To viedlo k hypotéze, že zvýšenie cholinergnej funkcie môže spomaliť progresiu ochorenia znížením akumulácie p-amyloidu.
Ďalším zaujímavým, ale obmedzeným liekom je Xanomelin, ktorý pôsobí ako agonista M1 / M4. Tento liek vedie k zlepšeniu kognitívnych funkcií a zníženiu porúch správania, ktoré niekedy sprevádzajú pacientov s Alzheimerovou chorobou. Bohužiaľ, Xanomelina má nepriaznivé účinky na gastrointestinálnu úroveň az tohto dôvodu je jej použitie obmedzené. V súčasnosti sa však skúma na liečbu psychiatrických porúch, ako je schizofrénia.
Lieky agonistov nikotínového receptora
Strata cholinergných neurónov u pacientov s Alzheimerovou chorobou naznačila, že nikotínové receptory by mohli byť užitočným terapeutickým cieľom. V poslednom čase sa výskum zameral na agonistov nikotínových receptorov typu a7, pretože prevláda v oblastiach mozgu, ktoré vykazujú cholínergickú degeneráciu počas Alzheimerovej choroby. Ďalej sa pozorovalo, že stimulácia nikotínových receptorov typu a7 chráni bunky pred degeneráciou indukovanou p-amyloidom. Medzi rôznymi syntetizovanými zlúčeninami vzbudil ABT-107 zvláštny záujem, čo ukazuje zlepšenie kognitívnych funkcií u opíc, potkanov a myší. Bolo tiež pozorované, že táto zlúčenina indukuje zlepšenie v krátkodobej pamäti, keď sa podáva v kombinácii s donepezilom, inhibítorom a-acetylcholínesterázy. ABT-107 bol tiež nedávno testovaný na ľuďoch u zdravých kontrol a ukázalo sa, že je dobre tolerovaný, s dobrou farmakokinetikou a len miernymi nepriaznivými účinkami.Ďalšou zlúčeninou, ktorá je stále v experimentálnej fáze, ktorá zrejme dáva sľubné odpovede, je EVP-6124 . V klinickej fáze sa pôvodne testovalo na 48 účastníkoch, ktorí vykazovali miernu až strednú Alzheimerovu chorobu. Títo pacienti boli 30 dní liečení EVP-6124 v kombinácii s klasickým inhibítorom acetylcholinesterázy. Získané výsledky ukázali, že vedľajšie účinky neboli závažné a niektoré zlepšenia boli pozorované na úrovni pozornosti, verbálnej fluidity a výkonných funkcií (pre výkonné funkcie s '? ™ znamená súbor nevyhnutných procesov vykonávať špecifickú úlohu, ako je pracovná pamäť, riešenie problémov, dizajn a ďalšie).
Anti-p-amyloidové protilátky
Anti-p-amyloidné monoklonálne protilátky sa používajú prostredníctvom pasívnej imunizácie v snahe znížiť hladiny p-amyloidného proteínu. Medzi týmito monoklonálnymi protilátkami, stále v experimentálnej fáze, je možné nájsť napríklad bapineuzumab . Uskutočnili sa fázy 2 (alebo terapeuticko-prieskumné) štúdie, kde sa začína skúmať terapeutická aktivita potenciálneho liečiva, čo je jeho schopnosť produkovať požadované liečivé účinky na ľudský organizmus. Bolo pozorované, že v jednej štúdii bapineuzumab viedol k redukcii β-amyloidového proteínu. V iných klinických štúdiách neboli pozorované žiadne rozdiely v kognitívnych schopnostiach medzi skupinou liečenou potenciálnym liekom a skupinou s placebom. Čo sa týka vedľajších účinkov pozorovaných v obidvoch štúdiách, 10% jedincov, ktorí sa zúčastnili na štúdii, vykazovalo vasogénny edém mozgu, pravdepodobne spojený s najvyššou dávkou lieku. Po liečbe bapineuzumabom sa okrem toho pozorovalo významné zníženie hladín tau proteínu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.
Ďalšou monoklonálnou protilátkou, ktorá ako cieľ používa p-amyloid, je solanezumab . Na rozdiel od bapineuzumabu, ktorý sa zameriava na amyloidné plaky, je solanezumab schopný rozpoznať niektoré varianty β-amyloidového proteínu (β-amyloid 13-28), ktoré solanezumab nerozpoznáva. Okrem toho ďalším dôležitým rozdielom je schopnosť solanezumabu viazať sa na rozpustný p-amyloid, ktorý sa nedávno ukázal ako škodlivý aj pred tvorbou plakov. Nedávne štúdie ukazujú, že solanezumab znižuje akumuláciu β-amyloidu na úrovni neuritických plakov. Čo sa týka nežiaducich účinkov, ktoré sa zdajú byť spôsobené podávaním solanezumabu, doposiaľ sa počas experimentálnej fázy prejavili mierne zimnice, nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy, bolesť chrbta a kašeľ.
Inhibítory Γ-sekretázy
,Po prvé, stručne zhrnieme, z čoho sú vyrobené senilné plaky. Hlavná proteínová zložka senilných plakov je tvorená p-amyloidom (ako je opísané v predchádzajúcich kapitolách). P-amyloid (Ap) pochádza z enzymatickej degradácie APP (prekurzor proteínu amyloidu), transmembránového proteínu exprimovaného všade v nervových bunkách. Metabolická degradácia APP sa môže riadiť dvomi spôsobmi: cestou definovanou ako amyloidogénna p-sekretázou, ktorá delí APP na dva fragmenty, z ktorých jeden rozpustný N-terminálny a jeden C-terminálny transmembrán, ktorý je následne degradovaný y-sekretázou s následnou tvorbou p-amyloidu. Degradácia APP môže tiež nasledovať dráhu nazývanú non-amyloidogénna, ktorá bude diskutovaná neskôr.
Medzi inhibítormi y-sekretázy, ktoré sú v súčasnosti v klinických štúdiách, existuje begacestat, liečivo schopné selektívne inhibovať štiepenie proteínu A precoritator (APP), čo vedie k zníženiu tvorby Ap. V štúdiách vykonaných na transgénnych zvieracích modeloch nadmerne exprimujúcich APP, orálna liečba begacestatom indukovala redukciu hladiny mozgu, plazmy a mozgovomiechového moku. Nielen, že na kognitívnej úrovni bola tiež pozorovaná inverzia závislostí na kontextovej pamäti závislá od dávky (tj schopnosť spomenúť si na zdroj a okolnosti konkrétnej udalosti).
