genetické ochorenia

Metachromatická leukodystrofia I.Randi

všeobecnosť

Metachromatická leukodystrofia je zriedkavé neurodegeneratívne ochorenie, ktoré sa vyskytuje hlavne v detstve.

Je to patológia spôsobená genetickou mutáciou prenášanou autosomálne recesívnym spôsobom rodičmi (zdravými nosičmi) na deti. Závažnosť klinického obrazu zvyčajne súvisí s vekom, v ktorom sa ochorenie vyskytuje. Všeobecne platí, že čím skôr ochorenie nastane, tým závažnejší je stav. Bohužiaľ, v mnohých prípadoch sa ochorenie začína práve v detstve a nádeje na prežitie sú pomerne nízke, pretože neexistujú žiadne definitívne lieky, ktoré môžu úplne čeliť metachromatickej leukodystrofii. Výskum našťastie napreduje v tomto smere a génová terapia, na ktorú sa sily zameriavajú viac, by mohla byť cenným nástrojom na zabezpečenie prežitia pacienta.

Čo je to?

Čo je to metachromatická leukodystrofia?

Metachromatická leukodystrofia je progresívne neurodegeneratívne ochorenie, ktoré je súčasťou veľkej skupiny lyzozomálnych ochorení . Patológia je charakterizovaná akumuláciou sulfatidov (alebo sulfatidov) v rôznych tkanivách tela a najmä na úrovni myelínového puzdra, ktoré pokrýva axóny nervových buniek (tj v nervovom systéme).

Metachromatická leukodystrofia je autozomálne recesívna choroba ; to znamená, že rodičia (zdraví nositelia, ktorí nie sú postihnutí chorobou) majú 25% pravdepodobnosť prenosu ochorenia na svoje deti, 25% pravdepodobnosť, že budú mať zdravé deti a 50% šancu mať zdravé deti v nosnom veku.

Prehlbovanie: Lyzozomálne a sulfatidové ochorenia

  • Lyzozomálne ochorenia - alebo presnejšie lyzozomálne ukladacie ochorenia - sú patológie charakterizované zmenou akejkoľvek funkcie, ktorú vykonávajú lyzozómy, konkrétne bunkové organely zodpovedné za degradáciu a recykláciu látok produkovaných bunkovým metabolizmom. Skupina lyzozomálnych ochorení zahŕňa asi 50 rôznych typov ochorení.
  • Sulfatidy sú estery kyseliny sírovej galaktocerebrozidov (konkrétne typy glykolipidov), ktoré sa nachádzajú hlavne v myelínovom puzdre produkovanom oligodendrocytmi v centrálnom nervovom systéme a Schwannovými bunkami v periférnom nervovom systéme. Okrem toho, že sú súčasťou zloženia myelínového puzdra, sulfatidy vykonávajú mnohé ďalšie funkcie a sú zapojené do mechanizmov neurálnej plasticity, do pamäte a do interakcií glial-axónových buniek. Zmeny metabolizmu sulfatidov sú spojené s rôznymi chorobami, medzi ktorými sa nachádza aj metachromatická leukodystrofia.

Rôzne formy metachromatickej leukodystrofie

V závislosti od závažnosti ochorenia a veku, v ktorom sa objavuje, je možné rozlišovať štyri rôzne formy metachromatickej leukodystrofie:

  • Late-infantile forma, to nastane medzi 6 mesiacmi a 2 roky veku;
  • Včasná forma mladistvých sa vyskytuje vo veku 4 až 6 rokov;
  • Neskorá juvenilná forma, nástup je 6 až 12 rokov;
  • Dospelý formulár, to vzniká po 12 rokoch veku.

Juvenilné a infantilné formy predstavujú najzávažnejšie typy metachromatickej leukodystrofie s tragickými dôsledkami. Bohužiaľ, najčastejšia je neskorá forma novorodenca.

príčiny

Aké sú príčiny metachromatickej leukodystrofie?

Príčiny metachromatickej leukodystrofie spočívajú v genetickej mutácii lokalizovanej na chromozóme 22 na úrovni génu, ktorý kóduje lyzozomálny enzým arylsulfatázu A ( gén ARSA ), ktorý sa podieľa na metabolizme a degradácii sulfatidov. Aby sme boli spravodliví, neexistuje žiadna jediná genetická mutácia schopná spúšťať metachromatickú leukodystrofiu, ale boli identifikované početné mutácie génu ARSA, ktoré môžu spôsobiť vznik ochorenia.

V dôsledku vyššie uvedených genetických mutácií pacienti vykazujú viac alebo menej výrazný nedostatok arylsulfatázy A, ktorý vedie k akumulácii sulfatidov v tele; akumulácia, ktorá je lokalizovaná predovšetkým v myelínovom puzdre prítomnom na nervových bunkách, ale aj na úrovni obličiek a žlčníka.

V dôsledku akumulácie sulfatidov v centrálnom a periférnom nervovom systéme sme svedkami demyelinizácie nervových buniek a straty motorických a kognitívnych funkcií pacientov.

Vedeli ste, že ...

V niektorých zriedkavých prípadoch metachromatickej leukodystrofie nebola zodpovedná genetická mutácia lokalizovaná na géne ARSA, ale na inom géne, ktorý kóduje základný aktivátor metabolizmu sulfatidu. V týchto prípadoch hovoríme vhodnejšie o metachromatickej leukodystrofii v dôsledku nedostatku aktivátora . Preto u pacientov s touto mutáciou je aktivita arylsulfatázy A normálna, ale sulfatidy nie sú degradované, a preto sa akumulujú - v dôsledku nedostatku vyššie uvedeného aktivátora.

príznaky

Symptómy a klinické prejavy metachromatickej leukodystrofie

Symptómy a klinické prejavy metachromatickej leukodystrofie môžu byť viac alebo menej závažné v závislosti od formy (neskoré dieťa, skorý juvenilný, neskorý juvenilný, dospelý), ktorý ovplyvňuje pacienta.

V každom prípade, vo všetkých formách, pacienti vykazujú postupné zhoršenie motorických a neurokognitívnych funkcií získaných až do okamihu, keď sa choroba prejavuje. Bohužiaľ, diagnóza nie je vždy včasná, pretože symptómy sa môžu prejaviť jemným spôsobom, pomaly sa vyvíjajú. Ako sme už niekoľkokrát zopakovali, neskoršie infantilné a juvenilné formy sú najzávažnejšie, pokiaľ ide o symptomatológiu, ako aj o priebeh a výsledok - bohužiaľ zlovestné - choroby.

Hlavné príznaky, prejavy a klinické príznaky charakterizujúce každú formu metachromatickej leukodystrofie sú nasledovné.

Neskorá infantilná forma

Táto forma metachromatickej leukodystrofie je najrozšírenejšia a pravdepodobne najzávažnejšia. Je charakterizovaná výraznou sulfatidúriou (prítomnosť sulfatidov v moči) a výrazným znížením vedenia nervov ; aktivita arylsulfatázy A je extrémne znížená alebo dokonca chýba . Táto forma metachromatickej leukodystrofie sa všeobecne prejavuje v období, počas ktorého dieťa začína chodiť (medzi šiestimi mesiacmi a dvoma rokmi) s príznakmi ako sú problémy s chôdzou, hypotóniou a optickou atrofiou . Ochorenie pokračuje motorickou regresiou, po ktorej nasleduje strata kognitívnych funkcií . Pacienti trpiaci neskoršou infantilnou formou preto postupne strácajú schopnosť chodiť a rozprávať sa, hoci môžu stále komunikovať prostredníctvom pohybu očí, plaču alebo smiechu. Ako choroba postupuje, sme svedkami straty akejkoľvek schopnosti komunikácie a pohybu: deti sa snažia pohnúť očami a majú problémy s prehĺtaním a ťažkosťami s dýchaním. Bohužiaľ, v priebehu niekoľkých rokov od prvých príznakov, pacient zomrie.

Formuláre pre mládež

Existujú dve juvenilné formy metachromatickej leukodystrofie: skoré a neskoré formy, ktoré sa vyskytujú medzi štyrmi až šiestimi rokmi a medzi šiestimi a dvanástimi rokmi. Aj v tomto prípade existuje sulfatidúria a redukcia aktivity enzýmu arylsulfatázy A, ktorá sa však javí ako menej výrazná ako v neskoršej infantilnej forme.

Juvenilné formy sa prejavujú zatknutím psychického vývoja, ktorý nasleduje po motorickej regresii, často sprevádzanej príznakmi ako ataxia a kŕče .

Mladiství tvoria pokroky pomalšie ako neskoré infantilné formy, ale to sú však veľmi závažné podmienky s tragickými dôsledkami. V tomto ohľade sa odhaduje, že väčšina pacientov s juvenilnými formami metachromatickej leukodystrofie zomrie do veku 20 rokov.

Formulár pre dospelých

Dospelá forma metachromatickej leukodystrofie sa zvyčajne vyskytuje po 12 rokoch, niekedy aj po 15-16 rokoch. Nástup je jemný, natoľko, že diagnóza je veľmi často uskutočňovaná len v dospelosti. Progresia je pomalšia ako infantilná a juvenilná forma, ale stále sa vyznačuje postupnou stratou motorických a neurokognitívnych schopností .

Dokonca aj dospelá forma je charakterizovaná sulfatidúriou, hoci sa zdá, že je výrazne menej výrazná ako tá, ktorá je prítomná v infantilnej forme. Čo sa týka aktivity arylsulfatázy A v dospelej forme, zvyčajne existuje zvyšková aktivita enzýmu .

diagnóza

Ako môžete diagnostikovať metachromatickú leukodystrofiu?

Diagnóza metachromatickej leukodystrofie sa robí na základe symptómov, ktoré sa vyskytujú u dieťaťa a na základe inštrumentálnych aj laboratórnych testov, ako sú:

  • Dávka enzymatickej aktivity arylsulfatázy A;
  • Dávkovanie sulfatidov, ktoré nie sú metabolizované v moči;
  • Genetické testy na detekciu mutácií v géne ARSA;
  • Meranie rýchlosti vedenia nervu (v skutočnosti u pacientov s metachromatickou leukodystrofiou sa znižuje rýchlosť vedenia nervu);
  • Tomografia a magnetická rezonancia, vďaka ktorej je možné zvýrazniť prítomnosť anomálií v bielej hmote mozgu typickej pre leukodystrofie.

Prenatálna diagnostika metachromatickej leukodystrofie

Prenatálnu diagnózu ochorenia možno vykonať v tých prípadoch, keď je tehotenstvo považované za ohrozené, ako sa to deje, napríklad v prítomnosti rodinnej anamnézy metachromatickej leukodystrofie. Prenatálna diagnostika ochorenia sa môže uskutočniť amniocentézou alebo villocentézou .

Identifikácia zdravých nosičov metachromatickej leukodystrofie

Testovanie na stanovenie enzymatickej aktivity arylsulfatázy A nie je užitočné len na diagnostiku ochorenia u pacientov, ale môže byť tiež užitočné na identifikáciu zdravých nositeľov v rizikových rodinách. Z rovnakého dôvodu je tiež možné vykonať špecifické genetické testy.

Pochopenie toho, či je jedinec zdravým nositeľom alebo nie, je veľmi dôležité, pretože týmto spôsobom je možné vedieť, či riskujete prenos genetickej mutácie na vaše deti.

Možné vytvrdnutie

Existuje liek na metachromatickú leukodystrofiu?

Bohužiaľ, v súčasnosti neexistuje definitívny liek na metachromatickú leukodystrofiu a terapie, ktoré sa v súčasnosti poskytujú pacientom, sú väčšinou podporné a symptomatické .

V niektorých vybraných prípadoch, u pacientov s formami neskorého detstva alebo mladistvých, je možné zvážiť možnosť vykonania transplantácie kostnej drene alebo pupočníkovej kmeňovej bunky, aby sa pokúsila obnoviť neurokognitívnu funkčnosť. Avšak okrem toho, že ide o veľmi zložitý postup, nie je zaručená účinnosť transplantátu kostnej drene pri metachromatickej leukodystrofii.

Budúce nádeje pre metachromatickú leukodystrofiu: Génová terapia

Na liečbu metachromatickej leukodystrofie sa v súčasnosti študuje použitie génovej terapie . Tento konkrétny typ terapie sa zameriava na liečbu genetických ochorení, ako je metachromatická leukodystrofia, vložením "správneho" a nemutovaného genetického materiálu do buniek pacienta.

V tomto ohľade sa v Taliansku od roku 2010 v San Raffaele-Telethon Institute v Miláne uskutočnil zaujímavý prístup založený na génovej terapii, ktorý priniesol povzbudivé výsledky. Terapeutický protokol, ktorý je tu vyvinutý, umožňuje zber kmeňových buniek z kostnej drene pacienta, korekciu genetického materiálu v laboratóriu zavedením vektora obsahujúceho nemutovaný gén (definovaný ako " terapeutický gén ") a opätovné zavedenie. bunky u pacienta. Predmetná štúdia zahŕňala niekoľko pacientov, a to ako v pred-symptomatickej fáze, tak v počiatočných fázach ochorenia (prejav prvých príznakov). Liečba pacientov v pred-symptomatickej fáze bola možná, pretože choroba bola diagnostikovaná včas, pretože bola prítomná u starších súrodencov tých istých pacientov.

Získané výsledky boli veľmi povzbudivé, pokiaľ ide o osem pacientov v pred-symptomatickej fáze, ktorí mali významný prínos z liečby génovou terapiou (prevencia vzniku ochorenia alebo zastavenie jeho progresie). Pokiaľ ide o pacientov, ktorí už mali prvé príznaky metachromatickej leukodystrofie, získané výsledky boli variabilnejšie a preto je potrebný podrobnejší výskum, aby sa určilo, či môže byť génová terapia účinná aj po nástupe ochorenia.

Génová terapia sa však v súčasnosti javí ako jediný terapeutický prístup schopný poskytnúť konkrétnu nádej pacientom s metachromatickou leukodystrofiou.