všeobecnosť
Tolerancia a odolnosť voči liekom sú rôzne javy, ale podieľajú sa na znížení terapeutického účinku daného lieku.
Zatiaľ čo u pacientov, ktorí užívajú liek, sa vyvíja tolerancia, rezistencia na liečivo sa zvyčajne vzťahuje na necitlivosť, ktorá sa vyvíja v patogénnych mikroorganizmoch (ako napríklad baktérie a vírusy) a v rakovinových bunkách antiinfekčných liekov (antibiotík). protivírusové) a protirakovinové lieky. Napriek tomuto rozdielu, v obidvoch prípadoch - na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku - by boli potrebné dávky liečiva vyššie ako dávky normálne podávané a / alebo tolerované. Zvýšenie dávky lieku nie je vždy možné; naopak, v niektorých prípadoch je dokonca kontraindikovaný kvôli riziku dosiahnutia toxickej dávky.
V priebehu článku budú popísané hlavné charakteristiky a príčiny fenoménov tolerancie a rezistencie na drogy, s niektorými náznakmi o stratégiách, ktoré môžu byť zavedené do praxe s cieľom zabrániť ich výskytu.
Tolerancia na lieky
Tolerancia na drogy: Čo je to?
Toleranciu liečiva možno definovať ako zníženie terapeutickej účinnosti daného lieku po opakovanom alebo kontinuálnom podávaní lieku.
V tejto súvislosti je potrebné spresniť, že v zásade existujú dva typy tolerancií: chronická alebo dlhodobá tolerancia a akútna alebo krátkodobá tolerancia . V tomto článku sa budeme zaoberať hlavne dlhodobou toleranciou; pokiaľ ide o krátkodobú toleranciu, pozri čítanie príslušného článku: Tachyfylaxia.
Charakteristika dlhodobej tolerancie voči liekom
Dlhodobá tolerancia má tieto hlavné vlastnosti:
- Môže to byť spôsobené mnohými drogami, ale nie všetkými. V tomto ohľade sa medzi liekmi, ktoré sú schopné vyvolať dlhodobú toleranciu, uvádzajú benzodiazepíny, barbituráty a opioidné lieky (ako napríklad morfín).
- Môže sa vyvinúť len pre niektoré akcie, ktoré droga berie. Napríklad morfín je látka schopná vyvolať dlhodobú toleranciu; tento jav sa však vyvíja len kvôli analgetickému účinku morfínu, ale nie kvôli iným účinkom (tiež kolaterálnym) vyvolaným liečivom, ako je respiračná depresia a mióza.
- Môže sa tiež vyskytovať v izolovaných orgánoch, tkanivách alebo bunkách.
- Vo všeobecnosti zmizne po vysadení lieku.
Príčiny vývoja drogovej tolerancie
Dlhodobá tolerancia na liek je formou tolerancie, ktorá sa prejavuje po pokračujúcom užívaní daného lieku v čase. Inými slovami, je to tolerancia, ktorá sa môže vyvinúť smerom k určitej aktívnej zložke po chronickom podávaní liekov, ktoré ju obsahujú.
Príčiny, ktoré sú základom nástupu tohto typu tolerancie, nie sú vždy známe, avšak medzi mechanizmami, ktoré môžu viesť k tomuto javu, si pripomíname:
- Adaptačné procesy, ktoré sa vyskytujú v tele po nepretržitej expozícii lieku.
- Znížená afinita väzby medzi liečivom a biologickým cieľom (receptorom).
- Zníženie počtu receptorov, na ktoré sa má liečivo viazať, aby sa dosiahol terapeutický účinok.
- Zvýšený metabolizmus liečiva (napríklad prostredníctvom indukcie pečeňových enzýmov - ako napríklad cytochrómu P450 - zapríčinených práve v metabolizme liekov a látok).
Klasifikácia rôznych foriem tolerancie
V závislosti od mechanizmov, ktoré vedú k rozvoju tolerancie, je možné rozlišovať:
Farmakodynamická tolerancia
Vzhľad farmakodynamickej tolerancie sa považuje za výsledok série adaptívnych procesov, ku ktorým dochádza po chronickom vystavení lieku . Na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku u pacientov, u ktorých sa vyvinula farmakodynamická tolerancia, by bolo potrebné zvýšiť dávku lieku podávaného periodicky. Inými slovami, v prítomnosti tohto typu tolerancie je minimálna účinná koncentrácia (MEC) liečiva nadmerne vysoká v porovnaní s normálnymi hodnotami.
Typickým príkladom liečiva schopného vyvolať farmakodynamickú toleranciu je morfín .
Farmakokinetická tolerancia
Nástup farmakokinetickej tolerancie je zvyčajne určený zmenami v distribúcii liečiva alebo zvýšením jeho metabolizmu (napríklad prostredníctvom indukcie pečeňových enzýmov zodpovedných za metabolizovanie použitej aktívnej zložky). Aj v tomto prípade by bolo potrebné na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku zvýšiť dávku podávaného liečiva. Na rozdiel od farmakodynamickej tolerancie však farmakokinetická nevedie k abnormálnemu zvýšeniu minimálnej účinnej koncentrácie (MEC) lieku.
Príkladmi liečiv schopných vyvolať farmakokinetickú toleranciu sú benzodiazepíny a barbituráty .
Tolerancia krížovej výpravy
Farmakokinetická tolerancia môže byť skrížená a môže byť vyvolaná liekmi, ktoré sú schopné ovplyvniť farmakokinetiku iných liekov .
Presnejšie povedané, s názvom krížovej tolerancie chceme označiť fenomén tolerancie, ktorý sa vyvíja vo vzťahu k iným liekom, ako je chronické užívanie, ale majú podobnú chemickú štruktúru a podobný mechanizmus účinku . Typickým príkladom tolerancie medzi liekmi sú benzodiazepíny a barbituráty. Skutočne, nie je nezvyčajné, že chronický príjem týchto portov - okrem zníženia ich terapeutického účinku v priebehu času - vedie k vzniku krížovej tolerancie s benzodiazepínmi, aj keď pacient nikdy neprišiel do kontaktu s touto triedou. liekov.
Kúpele, ktoré ...
Existuje tiež určitý druh opačného javu, pokiaľ ide o toleranciu, v dôsledku čoho daný liek po dlhšom používaní v priebehu času vyvoláva väčší účinok ako účinok po jeho prvom podaní. Tento jav je známy ako zvyšovanie povedomia .
Odolnosť voči liekom
Odolnosť voči liekom alebo rezistencia voči liekom: Čo je to?
Keď hovoríme o liekovej rezistencii, chceme indikovať zníženie terapeutickej účinnosti daného liečiva, všeobecne, s osobitným odkazom na antiinfekčné a protirakovinové liečby .
V skutočnosti, patogénne mikroorganizmy - ako napríklad baktérie a vírusy - a rakovinové bunky môžu v skutočnosti vyvinúť rezistenciu voči liekom, ktoré sa bežne používajú na boj a zabíjanie (antibiotiká, antivirotiká a protirakovinová chemoterapia).
Odolnosť voči liekom - tiež známa ako rezistencia voči liekom - je teda „opozíciou“, ktorú baktérie, vírusy, iné mikroorganizmy a rakovinové bunky dokážu uplatniť proti liečivám bežne používaným na ich odstránenie.
Vedeli ste, že ...
Často počujeme hovoriť o rezistencii na antibiotiká a antivirotiká, ale nie o rezistencii na antimykotiká (alebo antimykotiká, ak dávate prednosť). Je to preto, že výskyt rezistencie voči antifungálnym liečivám sa zvyčajne považuje za relatívne zriedkavý jav, aj keď je to stále možné.
Ďalej sa tiež uvádza, že parazity sú schopné vyvinúť rezistenciu voči antiparazitickým liečivám .
Tento článok sa však bude zameriavať hlavne na rezistenciu voči liečivám vyvolanú patogénnymi mikroorganizmami (ako sú vírusy a najmä baktérie) a na rezistenciu voči liekom vyvinutú rakovinovými bunkami.
Rezistenciu na liek možno rozdeliť na:
- Vnútorná rezistencia voči liečivu, keď patogénne mikroorganizmy, ktoré sa berú do úvahy, alebo nádorové bunky, nie sú citlivé na účinok lieku podávaného okamžite.
- Získaná (alebo indukovaná) rezistencia na liečivo, keď sa patogénne mikroorganizmy a nádorové bunky stanú necitlivé na liečivo po určitom období liečby.
Upozornenie
Niekedy sa termín lieková rezistencia používa aj v iných situáciách, keď pacient nereaguje na farmakologickú liečbu, ktorá mu bola podaná. Príklad tohto typu je daný rezistenciou na antidepresívnu terapiu. V takýchto situáciách by však bolo lepšie hovoriť o rezistencii voči liečbe ako o fenoméne rezistencie na lieky. Posledný termín, v skutočnosti - ako už bolo uvedené niekoľkokrát - sa používa hlavne na indikáciu rezistencie voči jednému alebo viacerým liečivám, ktoré sa vyvíjajú v patogénnych mikroorganizmoch a rakovinových bunkách.
Rezistencia voči viacerým liečivám
Keď hovoríme o rezistencii voči viacerým liečivám, hovoríme o forme rezistencie vyvinutej voči rôznym liekom bežne používaným v terapii (antivirotiká, antibiotiká, protirakovinové lieky atď.), Dokonca patriacich do rôznych tried a majúcich rôzne chemické štruktúry a mechanizmy účinku,
Rezistencia voči viacerým liečivám môže byť vyvinutá tak patogénnymi mikroorganizmami rôznych typov, ako aj nádorovými bunkami.
Odolnosť voči drogám: príčiny a mechanizmy
Fenomén rezistencie na drogy vidí jeho hlavnú príčinu v nástupe konkrétnych genetických mutácií alebo pri získavaní nového genetického materiálu (tento je skôr rozšírený jav, najmä, ale nie výlučne, v bakteriálnych bunkách), ktorý vedie k redukcii alebo úplnému zmenšeniu. absencia citlivosti na liek, účinný čas.
Mutácie zodpovedné za vznik rezistencie na liečivo môžu zahŕňať rôzne typy génov, ako sú gény, ktoré kódujú cieľové proteíny liečiva; alebo gény, ktoré kódujú proteíny schopné interferovať / brzdiť aktivitu samotného liečiva.
Presnejšie povedané, rôzne mutácie zodpovedné za liekovú rezistenciu môžu viesť k:
- Modifikácie bunkových štruktúr cieľových liekov . Kvôli týmto modifikáciám už liek nie je schopný viazať sa alebo sa účinne viazať na svoje ciele. Týmto spôsobom je jeho terapeutický účinok nedostatočný alebo nulový.
- Modifikácie bunkovej permeability pre liečivo, vďaka čomu už nie je schopný vstúpiť do bunky, kde by mala pôsobiť.
- Eliminácia / inaktivácia liečiva . Príkladom tohto typu je produkcia enzýmov schopných inaktivovať aktívnu zložku obsiahnutú v použitom liečive, ako je to v prípade bakteriálnych kmeňov, ktoré produkujú β-laktamázy (enzýmy zodpovedné za degradáciu beta-laktámových kruhov obsiahnutých vo vnútri antibiotiká, ako sú penicilíny, cefalosporíny, karbapenémy a monobaktámy).
- Zvýšená eliminácia alebo odtok liečiva z bunky alebo mikroorganizmu (liek, aj keď uspeje pri vstupe do bunky alebo mikroorganizmu, sa transportuje rýchlo vonku).
Dôsledky farmakorezistencie
V prípade vzniku rezistencie na určitý liek (protiinfekčné, protinádorové, atď.) Je schopný eliminovať iba mikroorganizmy a "normálne" nádorové bunky, ktoré neboli podrobené vyššie uvedeným genetickým mutáciám.
Na druhej strane mikroorganizmy a nádorové bunky, ktoré prezentujú mutáciu, zostávajú nažive napriek liekovej terapii. Ak nie sú zničené imunitnou obranou tela, môžu sa teda replikovať prenosom mutácie zodpovednej za rezistenciu na liečivo, čím vzniká populácia nádorových buniek alebo mikroorganizmov rezistentných voči použitému lieku.
Iné mechanizmy, ktoré môžu spôsobiť rezistenciu na lieky
Odolnosť voči liekom sa môže vyskytnúť aj vďaka iným mechanizmom, ktoré vykonávajú patogénne mikroorganizmy a rakovinové bunky.
Napríklad rakovinové bunky sa môžu "brániť" pred aktivitou lieku zvýšením syntézy svojho biologického cieľa prostredníctvom mechanizmu známeho ako " amplifikácia génu ". Inými slovami, ak liek inhibuje určitý enzým, rakovinová bunka - prostredníctvom amplifikácie génu - zvyšuje produkciu toho istého enzýmu. Pritom sa liek, podávaný v "tradičnej" dávke, nedokáže viazať a inaktivovať všetky cieľové enzýmy - ktorých počet sa zvýšil v dôsledku zvýšenej syntézy - s následným znížením terapeutickej účinnosti .
Ďalším príkladom je schopnosť baktérií používať metabolické cesty odlišné od metabolických ciest inhibovaných liečivom. Mnohé antibiotiká v skutočnosti pôsobia na kľúčové proteíny podieľajúce sa na metabolických procesoch, ktoré sú základom prežitia mikroorganizmu. V niektorých prípadoch sú baktérie schopné použiť alternatívnu metabolickú dráhu, ktorá je odlišná od tej, na ktorej liek pôsobí, čo spôsobuje nástup rezistencie.
prevencia
Ako zabrániť tolerancii a rezistencii na lieky?
Najefektívnejším spôsobom boja proti vzniku tolerancie a rezistencie voči liekom je prevencia . Našťastie v mnohých prípadoch vieme, ktoré lieky môžu viesť k tolerancii a v ktorých sa môžu vyvinúť populácie mikroorganizmov alebo rezistencie rakovinových buniek.
V snahe predísť rozvoju tolerancie sa spracúvajú terapie s liekmi, ktoré ju spôsobujú, čo sa týka podávanej dávky, typu použitej účinnej látky, frekvencie a času príjmu, atď. - takým spôsobom, aby sa tento jav čo najviac obmedzil (napríklad skrátením trvania liečby na nevyhnutne potrebný čas).
Podobný argument týkajúci sa rezistencie voči liekom vyvolanej patogénnymi mikroorganizmami a nádorovými bunkami: lieková terapia musí byť prispôsobená a implementovaná takým spôsobom, aby sa pokúsila minimalizovať pravdepodobnosť, že patogén alebo nádorové bunky budú mať necitlivosť alebo zníženú citlivosť. citlivosť na liek. Podrobne:
- Na zabránenie rezistencie na antibiotiká je nevyhnutné:
- Zo strany lekára predpisujte ich použitie len vtedy, keď je to nevyhnutne potrebné a keď je infekcia skutočne podporovaná bakteriálnymi mikroorganizmami.
- Na strane pacienta sa vyvarujte samodiagnostiky a vyhnite sa užívaniu antibiotík v prípade absencie predpisu lekára . V prípade, že terapia bola predpísaná lekárom, musí pacient ukončiť liečbu striktne pri dodržaní dávkovania uvedeného vyššie uvedeným zdravotným stavom (dávka a trvanie liečby).
- Na zabránenie antivírusovej rezistencie sú indikácie veľmi podobné indikáciám pre antibiotiká. Avšak v prípade obzvlášť závažných infekcií - ako napríklad infekcií spôsobených HIV - sa lekár môže uchýliť k používaniu kombinácií rôznych protivírusových liekov.
- Pokúsiť sa zabrániť rezistencii voči protirakovinovým liečivám, ak je to možné, lekár sa môže uchyľovať k polychemoterapii, teda k podávaniu viac ako jedného protirakovinového lieku naraz. Tento prístup - okrem snahy zabrániť tvorbe bunkových klonov rezistentných na protirakovinové liečivá - by mohol byť užitočný na zvýšenie antineoplastického účinku ( synergický účinok ) liečby. Táto terapeutická stratégia však tiež predstavuje obmedzenia a nevýhody, vrátane možnosti zvýšenia toxicity celkovej liečby v porovnaní s liečivami používanými individuálne.
V prípade, že prevencia nie je účinná a pacient sa stále vyvíja tolerancia a odolnosť voči drogám, lekár môže podľa možnosti postupovať dvomi spôsobmi: zvýšiť dávku podávaného lieku, alebo ho prestať užívať a užívať ho. iného lieku .
Je však dôležité zdôrazniť, že možnosť prevencie, ako aj možnosť zasahovania do tolerancie a rezistencie na lieky, ktoré už vznikli, súvisia s typom užívaného lieku, chorobou, ktorá postihuje pacienta, ako aj spôsobom, akým pacient reaguje na liečbu. podávanie. Z tohto dôvodu, ak spozorujete zníženie účinnosti lieku, ktorý užívate, má zásadný význam, aby ste okamžite kontaktovali svojho lekára av každom prípade sa vyhli samodiagnostike a / alebo predpisovaniu viacerých dávok. vysoké hladiny liekov alebo rôznych liekov.
