úvod
Prostaglandíny sú molekuly prírodného pôvodu normálne produkované organizmom.
Podrobne sú to deriváty polynenasýtených mastných kyselín, ktoré sú syntetizované v mnohých tkanivách tela a pokrývajú rôzne funkcie v ňom.
Napriek tomu, že ide o početné fyziologické procesy, najznámejšou úlohou prostaglandínov je s najväčšou pravdepodobnosťou úloha, ktorú hrajú v zápalových procesoch .
Intuícia existencie prostaglandínov siaha do 30. rokov po štúdiách vykonaných na ľudskej semennej tekutine. Opis prvého prostaglandínu sa však objavil už dlho, začiatkom šesťdesiatych rokov. Od tohto momentu sa výskum v tejto oblasti zintenzívnil, objavili sa mnohé ďalšie prostaglandíny a definovali sa ich úlohy v organizme.
Okrem toho, niektoré prostaglandíny boli vytvorené ako analógy a deriváty, ktoré sa používajú v terapeutickej oblasti na liečenie rôznych stavov (napríklad indukcia pôrodu, liečba erektilnej dysfunkcie atď.).
Čo sú to?
Čo sú prostaglandíny?
Prostaglandíny sú molekuly prirodzene produkované telom, ktoré sa zúčastňujú na mnohých fyziologických a nefyziologických funkciách (zápalové procesy). Sú to produkty odvodené z polynenasýtených mastných kyselín a patriacich do eikosanoidovej skupiny (spolu s lipoxínmi, tromboxánmi a leukotriénmi).
Prostaglandíny sú produkované rôznymi bunkami a každý z nich môže produkovať prostaglandíny rôznych odrôd a množstiev.
názvoslovie
Náčrt nomenklatúry a všeobecná chemická štruktúra prostaglandínov
V súčasnosti známe telo má mnoho typov prostaglandínov. Sú označené skratkou " PG " (ProstaGlandine), za ktorou nasleduje veľké písmeno A až I: PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH a PGI.
Vedeli ste, že ...
- Prostaglandíny I - teda CHZO - sú lepšie známe ako " prostacykliny ". Často sa považujú za skupinu eikosanoidov.
- Na druhej strane prostaglandíny série G a H ( PGG a PGH ) sa považujú za medziprodukty pri syntéze iných prostaglandínov . Okrem toho, podľa enzýmu, ktorý na ne pôsobí, môžu PGH vyvolať - okrem iných prostaglandínov A, B, C, D, E a F - prostacyklíny (PGI) a tromboxány (TX).
Všeobecná chemická štruktúra prírodných prostaglandínov je znázornená na obrázku nižšie; ako je vidieť, je charakterizovaný prítomnosťou cyklopentánového kruhu ; zatiaľ čo hydroxylová skupina je zvyčajne viazaná na uhlík 15 (C-15).
Rôzne série (A, B, C, D, E, F, G, H a I) prostaglandínov sa navzájom líšia typom a stereochémiou substituentov prítomných v polohách 9 a 11 . Napríklad: prostaglandíny série E (PGE) majú karbonylovú skupinu v polohe 9 a hydroxylovú skupinu viazanú na uhlík 11; prostaglandíny série F majú hydroxylové skupiny viazané na atómy uhlíka v polohe 9 aj v polohe 11; prostaglandíny zo série D majú na druhej strane hydroxylovú skupinu viazanú na uhlík 9 a karbonylovú skupinu v polohe 11; atď.
Prostaglandíny série G a H ( PGG a PGH ), namiesto toho, čo si myslíme, že sú medziprodukty na syntézu iných prostaglandínov, sú cyklo-endoperoxidy .
Chemická štruktúra prostaglandínov a dvojitých väzieb
V prírodných prostaglandínoch je vždy prítomná dvojitá väzba medzi uhlíkom 13 (C-13) a uhlíkom 14 (C-14). Avšak v závislosti od polynenasýtených mastných kyselín, z ktorých odvodzujú PGs, je možné, že existuje prítomnosť ďalších dvojitých väzieb. Presnejšie:
- Prostaglandíny s dvojitou väzbou (prítomné medzi C-13 a C-14) pochádzajú z kyseliny 8, 11, 14-eikosatriénovej .
- Prostaglandíny, ktoré majú dve dvojité väzby (jedna medzi C-13 a C-14 a jedna medzi C-5 a C-6) pochádzajú z kyseliny arachidónovej (alebo kyseliny 5, 8, 11, 14-eikosatetraénovej).
- Prostaglandíny s tromi dvojitými väzbami (jedna medzi C-13 a C-14; jedna medzi C-5 a C-6 a jednou C-17 a C-18) pochádza z kyseliny 5, 8, 11, 14, 17. -eikosapentaenoiko (EPA).
Dvojité väzby prítomné v prostaglandíne sú označené číslom vedľa listu predstavujúceho sériu; napríklad: PGE1 označuje prostaglandín série E s dvojitou väzbou; PGE2 označuje prostaglandín série E s dvoma dvojitými väzbami; PGE3 označuje prostaglandín série E s tromi dvojitými väzbami.
Cis a trans izoméria
Na záver uvádzame rady o názvosloví prostaglandínov, ktoré si pripomínajú, že prítomnosť gréckeho písmena vedľa počtu väzieb prítomných v prostaglandínovej štruktúre ukazuje polohu možnej hydroxylovej skupiny naviazanej na C-9 (uhlík 9) vzhľadom na možnú spojenú hydroxylovú skupinu. až C-11 (uhlík 11).
Podrobnejšie, hydroxylová skupina viazaná na C-9 môže byť v cis polohe - v tomto prípade bude označená gréckym písmenom α - alebo v trans polohe - v tomto prípade bude uvedené grécke písmeno β - na viazanej hydroxylovej skupine. na C-11.
Napríklad: PGF2a označuje prostaglandín patriaci do série F s dvomi dvojitými väzbami (teda odvodenými od kyseliny arachidónovej), ktoré majú hydroxylovú skupinu viazanú na uhlík 9 v polohe cis vzhľadom na hydroxylovú skupinu 11 uhlíka.
zhrnutie
Ako sa Prostaglandíny vyrábajú?
Prostaglandíny sa syntetizujú z polynenasýtených mastných kyselín uvedených v predchádzajúcom odseku. Ako bolo uvedené, v závislosti od mastnej kyseliny, z ktorej syntéza začína, môžu mať výsledné prostaglandíny vo svojej chemickej štruktúre jednu, dve alebo tri dvojité väzby.
U ľudí hrajú prevažnú biologickú úlohu prostaglandíny pochádzajúce z kyseliny arachidónovej (teda prostaglandíny, ktoré majú vo svojej štruktúre dve dvojité dreviny).
Z tohto dôvodu budeme uvažovať o procese syntézy prostaglandínov vychádzajúc z kyseliny arachidónovej, ktorá bude pre jednoduchosť zhrnutá v nasledujúcich hlavných bodoch:
- Kyselina arachidónová sa nachádza vo fosfolipidových membránach v esterifikovanej forme. Pôsobením fosfolipázy A2 z esterifikovanej formy sa získa kyselina arachidónová.
- Takto uvoľnená kyselina arachidónová môže uskutočňovať rôzne syntetické cesty:
- Cyklus cyklooxygenázy (alebo cyklická dráha), ktorý vedie k syntéze prostaglandínov a tromboxánov;
- Lipoxygenázová dráha (alebo lineárna dráha) vedúca k syntéze leukotriénov.
- Pôsobením enzýmu cyklooxygenázy (COX) sa cyklický endoperoxid PGG2 (prostaglandín G2) získa z kyseliny arachidónovej a následne pôsobením peroxidázy cyklického endoperoxidu PGH2 (prostaglandín H2).
- Z PGH2 je možné získať:
- Prostaglandín E2 (PGE2) pôsobením PGE izomerázy.
- Prostaglandín F2a (PGF2a) pôsobením prostaglandín-F syntázy.
- Prostaglandín D2 (PGD2) pôsobením inej izomerázy.
- Prostaglandín I2 (PGI2) - lepšie známy ako prostacyklín - účinkom prostacyklín syntázy.
- Tromboxán A2 (TXA2) v dôsledku pôsobenia tromboxánsyntázy.
Prehĺbenie: enzým cykloxygenáza
Existujú tri rôzne izoformy enzýmu cyklooxygenázy: COX-1, COX-2 a COX-3. Odhliadnuc od COX-3, ktorého funkcie v tele ešte nie sú úplne pochopené; COX-1 je konštitutívna izoforma normálne exprimovaná v bunkách a zapojená do bunkovej homeostázy, preto sa zúčastňuje fyziologických procesov; Naopak, COX-2 je indukovateľná izoforma, ktorá je aktivovaná v prítomnosti poškodenia tkaniva a vedie k syntéze prozápalových prostaglandínov .
funkcie
Aké funkcie robia prostaglandíny?
Prostaglandíny sa podieľajú na uskutočňovaní rôznych fyziologických funkcií, pretože sa podieľajú na patologických procesoch (zápal).
Za fyziologických podmienok preto prostaglandíny v neprítomnosti zápalových stavov vykonávajú pre organizmus mnoho dôležitých funkcií:
- Sú zapojené do regulácie vazodilatácie (PGE2 a PGI2) a vazokonstrikcie (PGF2a);
- Podieľajú sa na regulácii agregácie krvných doštičiek (PGI2 ju inhibuje);
- Regulujú bronchodilatáciu (PGE2) a bronchokonstrikciu (PGF2a);
- Vykazujú cytoprotektívny účinok proti sliznici gastrointestinálneho traktu;
- Podieľajú sa na udržaní funkcie obličiek ;
- U žien stimulujú kontrakciu maternice (PGE2 a PGF2α) a pôsobia na corpus luteum regulujúce produkciu progesterónu (PGE2 zvyšuje produkciu, PGF2a ju inhibuje).
Ako možno vidieť, prostaglandíny vykonávajú rôzne činnosti, niekedy naproti sebe, ale umožňujú udržanie homeostázy v tele.
Úloha prostaglandínov pri zápale
Prostaglandíny sa podieľajú nielen na homeostatických funkciách organizmu, ale aj pri zápalových procesoch. V podobných situáciách sú pro-zápalové prostaglandíny pochádzajúce z účinku COX-2 na kyselinu arachidónovú:
- Indukovať vazodilatáciu zvýšením vaskulárnej permeability;
- Podporovať výskyt edému ;
- Prah bolesti sa znižuje prostredníctvom senzibilizácie nociceptorov (receptory bolesti) na zápalové mediátory (prostaglandíny v skutočnosti nie sú jedinými molekulami, ktoré sa zúčastňujú na tzv. Zápalovej odpovedi);
- Podporujú zvýšenie telesnej teploty (tento nárast je však regulovaný aj inými prostaglandínovými faktormi).
Účinok nesteroidných protizápalových liekov
Samozrejme, úloha prostaglandínov pri zápale má veľký význam. Preto nie je prekvapujúce, že hlavné a najčastejšie liečivá používané na boj proti zápalovým procesom - NSAID, nesteroidným protizápalovým liečivám - interferujú so syntézou týchto eikosanoidov.
Tieto lieky podrobne inhibujú aktivitu enzýmu cyklooxygenázy : neselektívne NSAID sú schopné inhibovať izoformy COX-1 a COX-2; zatiaľ čo selektívne NSAID - lepšie známe ako "oxikam" (napríklad piroxikam) - selektívne inhibujú indukovateľnú izoformu COX-2. Vďaka tejto selektivite by oxikamy mali znížiť vedľajšie účinky typické pre neselektívne NSAID, ktoré možno pripísať práve inhibícii konštitutívnej izoformy COX-1.
Terapeutické aplikácie
Terapeutické aplikácie prostaglandínov
Prírodné prostaglandíny, rovnako ako ich analógy a syntetické deriváty, nachádzajú rôzne aplikácie aj v terapeutickej oblasti . V skutočnosti, keď poznáme úlohu rôznych prostaglandínov v tele, bolo možné vyrobiť lieky na báze prírodných prostaglandínov alebo ich analógov, ktoré sú užitočné na liečenie rôznych stavov alebo chorôb. Nižšie sú uvedené niektoré príklady.
misoprostol
Misoprostol je syntetický analóg prostaglandínu E1. Je to účinná zložka, ktorá je súčasťou zloženia liekov používaných na:
- Vykonajte cytoprotektívny účinok na sliznicu gastrointestinálneho traktu s cieľom liečiť alebo predchádzať zraneniam spôsobeným použitím nesteroidných protizápalových liekov.
- U žien s nepriaznivým krčka maternice, u ktorých je indikovaná indukcia narodenia, indukujte pôrod od 36. týždňa tehotenstva.
- Terapeutické potraty a farmakologické potraty.
sulproston
Sulproston je syntetický analóg prostaglandínu E2, ktorý sa používa na:
- Indukovať pôrod v prípade vnútromaternicového úmrtia plodu;
- Indukovať potrat v prítomnosti materských alebo fetálnych indikácií;
- Liečiť popôrodné krvácanie z nedostatku svalového tonusu maternice.
Gemeprost
Gemeprost je syntetický analóg prostaglandínu E1 obsiahnutý v zložení liekov určených na: \ t
- Indukovať pôrod v prípade vnútromaternicového úmrtia plodu;
- Ak je to možné a indikované, indukujte farmakologický potrat alebo terapeutický potrat.
dinoprostón
Dinoprostón je prírodný prostaglandín E2. Predstavuje aktívnu zložku liekov používaných na:
- Indukovať pôrod pred skončením tehotenstva, ak existujú podmienky, pre ktoré je vhodné predvídať narodenie dieťaťa;
- Zavedenie pôrodu v tehotenstve nad rámec tohto obdobia;
- Indukcia pôrodu pri endouterinálnej smrti plodu.
alprostadil
Alprostadil je syntetický analóg prostaglandínu E1, ktorý sa používa:
- U dospelých proti erektilnej dysfunkcii.
- U dojčiat s vrodenými srdcovými defektmi, aby sa ductus arteriosus otvoril, až kým nedostanú chirurgickú liečbu potrebnú na vyriešenie vyššie uvedených defektov.
Latanoprost a Travoprost
Latanoprost a travoprost sú analógy prostaglandínu F2α, ktoré sú zahrnuté v zložení liekov používaných na zníženie zvýšeného vnútroočného tlaku u pacientov s glaukómom s otvoreným uhlom au pacientov s očnou hypertenziou (vrátane detí).
Upozornenie
Prirodzene, lieky založené na prírodných prostaglandínoch, ich derivátoch alebo syntetických analógoch sa môžu používať len vtedy, ak to predpisuje lekár a iba pod prísnym dohľadom tejto zdravotnej starostlivosti.
