Účelom terapie liekmi proti Parkinsonovej chorobe je nahradiť nedostatok dopamínu na úrovni striatu napodobňovaním fyziologickej stimulácie. Je známe, že hlavná liečba spočíva v podávaní levodopy, ktorá má za následok zvýšenie koncentrácie dopamínu v mozgu .
Pozitívne účinky levodopy sú orientované na motorické symptómy ochorenia, ale často je tento liek zodpovedný za nástup dyskinézie diskutovanej vyššie. Preto sa snažíme čo najviac odložiť liečbu levodopou.
Bohužiaľ, aj dnes sú terapeutické prostriedky pre Parkinsonovu chorobu symptomatické a nemôžu viesť k remisii ochorenia.
lieky
Ak sa chcete dozvedieť viac: Lieky na liečbu Parkinsonovej choroby
Najpoužívanejšie lieky budú opísané nižšie:
- Levodopa : (L-3, 4-dihydroxyfenylalanín alebo L-dopa) je fyziologický prekurzor dopamínu, a preto je schopný zlepšiť symptómy Parkinsonovej choroby. Bohužiaľ, motorické a nemotorové vedľajšie účinky výrazne obmedzujú jeho terapeutický potenciál. Napriek všetkému, po 40 rokoch klinického použitia, je stále optimálnou liečbou Parkinsonovej choroby. Všeobecne sa podáva perorálne a časť jeho absorpcie prebieha na proximálnej úrovni dvanástnika, z ktorej sa vďaka aktívnemu transportnému systému dostáva do krvného obehu. Na difúziu do centrálneho nervového systému musí levodopa prejsť cez hematoencefalickú bariéru. To je umožnené saturovateľným transportným systémom závislým od sodíka, ktorý je spoločný pre iné aromatické aminokyseliny.
Stupeň črevnej absorpcie závisí od typu použitej formulácie (tablety alebo kvapalná forma), ale tiež od stupňa plnenia a vyprázdňovania žalúdka. Existujú limitujúce faktory, ktoré môžu negatívne ovplyvniť priechod liečiva v centrálnom nervovom systéme, ako sú napríklad potraviny bohaté na proteíny (kvôli konkurencii, ktorá môže byť stanovená medzi inými aminokyselinami prítomnými v čreve a levodope). Ďalšími obmedzujúcimi faktormi môžu byť napríklad fyzická aktivita, pretože znižuje mesenterický prietok krvi, vek jedinca (napríklad u starších ľudí, je viac absorbovaná levodopa) a rýchlosť tranzitu tabliet na intestinálnej úrovni. Nakoniec znížená rýchlosť vyprázdňovania žalúdka a použitie anticholinergných liečiv spôsobujú oneskorenie v dosiahnutí plazmatickej hladiny levodopy.
Po absorpcii levodopa rýchlo vymizne z krvného obehu a väčšinou sa metabolizuje na periférnej úrovni dopa-dekarboxylázami, ktoré sa nachádzajú v pečeni, črevách a kapilárach. Teraz je známe, že na rozdiel od L-dopa nie je dopamín schopný vďaka svojej chemickej štruktúre prechádzať cez hematoencefalickú bariéru. Preto zostáva na periférnej úrovni, spôsobuje nežiaduce účinky, ako je nevoľnosť, vracanie a ortostatická hypotenzia. To vedie k zvýšeniu dávky levodopy, aby sa dosiahol terapeutický prínos.
Na prekonanie tohto problému boli pripravené periférne inhibítory dopa-dekarboxylázy, ako je beserazid a karbidopa, ktoré sa musia podávať v kombinácii s levodopou, aby sa zlepšila absorpcia a prechod do centrálneho nervového systému. Tieto inhibítory teda umožňujú znížiť dennú dávku použitej medikácie. Keďže iba 1 - 3% podávanej levodopy je schopných dosiahnuť centrálny nervový systém (kde sa transformuje na dopamín), množstvo dostupné na vykonanie jeho účinku na úrovni striata je veľmi malé; Prípravky s pomalým uvoľňovaním boli preto pripravené na zlepšenie farmakologických vlastností lieku. Tieto formulácie umožňujú udržať hladiny striatálneho dopamínu čo najstabilnejšie a znižujú motorické fluktuácie u pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou. Hlavnou výhodou týchto prípravkov s pomalým uvoľňovaním je, že zvyšujú účinok lieku a zlepšujú nočnú a rannú mobilitu. Dve hlavné formulácie s pomalým uvoľňovaním sú Madopar®, pozostávajúci z levodopy a beserazidu v pomere 4: 1 a Sinemet®, ktorý namiesto toho obsahuje asociáciu levodopy a karbidopy v spojení s 4: 1.
Existujú aj prípravky, ktoré majú rýchlu absorpciu ako dispergovateľný Madopar, rozpustný vo vode. Rýchlo sa dostane do absorpčného miesta a umožňuje vyriešiť tzv. "Prandial off" obdobia. Jednou z výhod, ktoré tento typ prípravy ponúka, je skutočnosť, že sa môže použiť u pacientov s problémami s prehĺtaním a ponúka rýchlu reakciu.
Iné typy formulácií, ktorými je možné levodopu podávať, sa môžu líšiť od pacienta k pacientovi v závislosti od nepriaznivých účinkov jednotlivých darcov. Je potrebné pripomenúť, že farmaceutický prípravok bol nedávno patentovaný, čo umožňuje transdermálne podávanie levodopy . Tento prípravok by bol schopný zaistiť kontinuálne prenikanie liečiva cez kožu, čím by sa jeho koncentrácia ustálila na úrovni krvného obehu a tým by sa prekonali limity spôsobené nepretržitým podávaním levodopy.
Jedinec trpiaci Parkinsonovou chorobou po liečbe levodopou strávi počiatočné obdobie nazývané „ terapeutické medové týždne “, ktoré trvá 2 až 5 rokov, kde liečba takmer úplne kontroluje symptómy a jedinec hrá takmer normálny život. V skutočnosti je liek účinný u akéhokoľvek pacienta s Parkinsonovou chorobou, bez ohľadu na trvanie, závažnosť a vek nástupu ochorenia. Následne však nastáva fáza, v ktorej dochádza k poklesu účinnosti levodopy, čo vedie k zhoršeniu symptómov ochorenia. Avšak aj dnes, v porovnaní s inými dostupnými dopaminergnými terapiami, je substitučná liečba dopamínom levodopou spojená s väčším zlepšením motorickej funkcie a väčším spomalením progresie invalidity. Okrem toho je levodopa jedným z najlepšie tolerovaných liekov, najmä u starších jedincov.
Ďalšou triedou liečiv používaných pri liečení Parkinsonovej choroby je liečba dopamínových agonistov, ktoré priamo stimulujú dopamínové receptory umiestnené na úrovni postsynapse, bez toho, aby museli byť predtým konvertované na dopamín. Tieto lieky sú reprezentované heterogénnou skupinou molekúl, rozdelenou podľa ich chemickej štruktúry do dvoch podskupín, ergolík a neergoliník . Pozrime sa na ne podrobne.
- Bromokriptín, známy pre obchodný názov PARLODEL ®: je to alkaloid ergotamínu, ktorý stimuluje hlavne receptory D2, serotonergné a noradrenergné mozgové kmene. Použitie tohto liečiva sa uskutočňuje orálne, charakterizované rýchlou absorpciou; k vylučovaniu dochádza v žlči. Jedna dávka brómokriptínu je dostatočná na dosiahnutie klinického zlepšenia u pacienta 30 až 60 minút po podaní. Je teda účinným liečivom pri nízkych aj vysokých dávkach, pričom však prejav vedľajších účinkov závisí od dávky. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky bromokryptínu patrí nevoľnosť, vracanie, ortostatická hypotenzia, halucinácie, mentálna zmätenosť, vazospazmus na končatinách. V porovnaní s monoterapiou je vhodnejšie použitie v kombinácii s levodopou.
- Lisurid (DOPERGIN®, CUVALIT®): je vo vode rozpustný alkaloid alkaloidu, ktorý stimuluje post-synaptické receptory D2 v striate. Pôsobí tiež ako parciálny antagonista D1 a od slabého agonistu k post-synaptickému 5HT. Tiež v tomto prípade sa poskytuje orálne podávanie a liečivo sa vyznačuje dobrou absorpciou. Účinok trvá 2 až 4 hodiny. Lisurid sa používa perorálne ako v monoterapii, tak v kombinácii s inými liekmi a je veľmi účinný pri znižovaní príznakov Parkinsonovej choroby, vrátane triaška. Lisurid sa môže tiež použiť subkutánne alebo intravenózne, čím sa dosiahne zníženie motorických fluktuácií a vedľajších účinkov.
Zatiaľ čo prítomnosť presynaptického dopamínu je nevyhnutná na pôsobenie bromokryptínu, účinok lyzuridu je nezávislý.
- Pergolid (NOPAR®): polosyntetický derivát ergolínu, štruktúrne podobný bromokryptínu, ale s dlhým trvaním účinku (viac ako 16 hodín). Pergolid stimuluje D2 a slabo aj D1, čo zlepšuje jeho účinnosť, pretože má pozitívny vplyv na výkyvy motorov. Zdá sa však, že časom dochádza k strate účinnosti pergolidu, pravdepodobne kvôli mechanizmu downregulácie dopaminergných receptorov.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): ergolínový agonista D2 a D1 receptorov a slabý agonista 5HT receptora. Má polčas rozpadu od 24 do 65 hodín, takže výhodou by bolo udržanie konštantných a predĺžených hladín liečiva. Použitie je na orálne podávanie, pri ktorom je dobrá absorpcia na gastrointestinálnej úrovni. Zistilo sa, že je zvlášť užitočný, keď sa podáva v kombinácii s levodopou, pretože tieto dve liečivá spolu spôsobujú redukciu "off" obdobia a sú obzvlášť užitočné v pokročilých štádiách Parkinsonovej choroby. Bolo tiež pozorované, že v monoterapii je účinná v počiatočných štádiách ochorenia, hoci po piatich rokoch približne 64% pacientov vyžaduje použitie kabergolínu v kombinácii s levodopou.
- Apomorfín : selektívny agonista receptorov D1 a D2. Podávanie je subkutánne alebo intravenózne a sú s ním spojené malé dávky levodopy. Má polčas rozpadu 40-50 minút, účinok sa prejavuje rýchlo a trvá 45-90 minút. Apomorfín sa tiež používa na klinické testy na diagnostikovanie parkinsonovských syndrómov. Na začiatku liečby sa môžu vyskytnúť vedľajšie účinky, ako je nevoľnosť, vracanie, ospalosť a hypotenzia, čo je dôvod, prečo sa všeobecne používa v kombinácii s domperidónom, selektívnym antagonistom periférnych D2 receptorov.
- Ropinirol (REQUIP®): silný selektívny agonista D2 a D3 receptorov s polčasom približne 6 hodín. Dosahuje plazmatickú koncentráciu v priebehu 90 minút. Perorálna absorpcia je rýchla a liek má biologickú dostupnosť 55%, pretože je podrobený metabolizmu pečeňového prvého priechodu. Je veľmi dobre znášanlivý a je účinný v skorých štádiách, kde sa používa samostatne alebo v pokročilých štádiách Parkinsonovej choroby, kde sa používa v kombinácii s levodopou.
- Pramipexol (MIRAPEX®): selektívny agonista pre D3 receptory. Používa sa perorálne a má dobrú gastrointestinálnu absorpciu. Tento liek má polčas 8 až 12 hodín a biologickú dostupnosť viac ako 90%. Liečba levodopou a pramipexolom v pokročilých štádiách ochorenia indukuje 27-30% zníženie Parkinsonovej choroby. Hoci liek má dobrú znášanlivosť, môžu sa vyskytnúť rôzne vedľajšie účinky, ako sú ospalosť, nevoľnosť, hypotenzia a halucinácie.
Ukázalo sa tiež, že niektorí agonisti dopamínu majú neuroprotektívne vlastnosti, v praxi sa zdá, že spomaľujú progresiu neurodegenerácie, bez toho, aby odstránili príčiny ochorenia.
Záverom, lieky dopamínového agonistu vykazujú miernu účinnosť a spomaľujú motorické symptómy. Problém je daný skutočnosťou, že spôsobujú vedľajšie účinky, ako sú gastrointestinálne, kardiovaskulárne, fibrózy, ospalosť a v porovnaní s levodopou častejšie psychiatrické problémy. Bolo pozorované, že použitie takýchto liekov sa zdá byť spojené s poruchami kontroly impulzov, ako je patologické hráčstvo, hypersexualita a porucha príjmu potravy, ktoré sa vyskytujú približne v 13 až 17% prípadov. pacientov. Z tohto dôvodu sa liečba začína nízkymi dávkami a potom postupne prechádza na vyššie dávky.
Medzi liečivami na liečenie Parkinsonovej choroby sa tiež nachádzajú inhibítory monoaminooxidázy . MAO (monoaminooxidázy) sú enzýmy umiestnené vo vonkajšej membráne mitochondrií, ktoré majú za úlohu katalyzovať oxidačnú deamináciu exogénnych a endogénnych amínov, vrátane dopamínu, serotonínu a noradrenalínu. MAO môžu existovať v 2 izoformách: MAO-A, ktoré sa nachádzajú v adrenergných a serotonínergných nervových zakončeniach na centrálnej aj periférnej úrovni a MAO-B, ktoré sa skladajú z izoenzýmov viac exprimovaných v mozgu av bazálnych gangliách. Majú funkciu premeny dopamínu na inaktívnu kyselinu 3, 4-dihydroxyfenyloctovú. Zníženie katabolizmu dopamínu MAO preto môže vyvolať zvýšenie dopaminergného tonusu. Najmä selektívne inhibítory izoforiem MAO-B sa zdajú byť lepšie na liečbu Parkinsonovej choroby. Okrem toho sa tiež ukázalo, že inhibícia týchto izoenzýmov znižuje tvorbu peroxidov pochádzajúcich z metabolizmu dopamínu a tým aj tvorbu voľných radikálov a oxidačného stresu na úrovni čiernej látky.
Lieky, ktoré sa najčastejšie používajú ako inhibítory MAO-B, sú:
- selegilín, DEPRENYL®, JUMEX®. Ukázalo sa, že selegilín spomaľuje progresiu Parkinsonovej choroby, čo umožňuje zníženie požadovanej dávky levodopy. Je tiež účinný proti motorickým symptómom v skorých štádiách ochorenia. Zlepšenie však netrvá dlho.
- Rasagilín, liek, o ktorom sa tiež ukázalo, že má neuroprotektívny účinok, nie je spôsobený inhibíciou MAO-B.
Ďalšiu kategóriu liekov používaných na Parkinsonovu chorobu dostávajú inhibítory katechol-O-metyltransferáz (COMT), všadeprítomné enzýmy v tele nachádzajúce sa hlavne v cytoplazme av plazmatickej membráne postsynaptických buniek. COMT sa podieľajú na centrálnom metabolizme dopamínu a na periférnom levodope, preto ich inhibícia určuje pozoruhodný nárast periférnych a centrálnych hladín L-DOPA a blok centrálneho katabolizmu dopamínu.
Inhibítory COMT sa používajú pri liečbe pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí vykazujú plávajúcu odpoveď na levodopu, kvôli ich schopnosti udržiavať stabilnejšie plazmatické hladiny dopamínu. Medzi nimi sú Entacapone alebo COMTAN® a Tolkapon alebo TASMAR®.
Nedostatok dopamínu, typický pre Parkinsonovu chorobu, indukuje cholinergnú hyperaktivitu. Z tohto dôvodu boli anticholinergné lieky prvými liekmi, ktoré sa používali pri liečbe motorických deficitov súvisiacich s ochorením. Zdá sa, že pôsobenie týchto liekov koreluje s nerovnováhou, ktorá sa vytvára medzi acetylcholínom a dopamínom v striate. Tieto liečivá však majú miernu klinickú účinnosť, ktorá je väčšinou zameraná na svalovú stuhnutosť a triašku, pričom vykazujú skôr slabý účinok na akinézu a na úroveň štrukturálneho poškodenia. Medzi najpoužívanejšími anticholinergikami sú ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® a KEMADRIN®.
Antagonisti glutamátu boli tiež študovaní ako potenciálne liečivá na liečbu Parkinsonovej choroby. V skutočnosti strata dopamínu, ktorá sa vyskytuje pri ochorení, môže tiež spôsobiť glutamátergickú hyperaktivitu v receptoroch NMDA a non-NMDA umiestnených v bazálnych gangliách. Táto hyperaktivita ovplyvňuje motorický deficit Parkinsonovej choroby. Medzi týmito liekmi nájdeme amantadín alebo MANTADAN®, ktorý účinkuje tak, že blokuje receptory glutamátu NMDA a stimuluje uvoľňovanie dopamínu.
Nakoniec sa ukázalo, že v bazálnych gangliách adenozínové receptory a receptory dopamínu interagujú opačným spôsobom, takže blokovaním receptorov adenozínu typu A2A je zosilnená reakcia sprostredkovaná dopamínom. Bolo tiež pozorované, že receptory A2A sú ko-lokalizované s dopamínergickými receptormi typu D2 v neurónoch s priečne pruhovaným svetlom. Antagonisty receptora A2A (histradefillín) boli preto navrhnuté na liečbu Parkinsonovej choroby.
