Duchennova svalová dystrofia

všeobecnosť

Duchenneova svalová dystrofia ( DMD ) je genetická porucha, niekedy dedičná, ktorá ovplyvňuje svaly. Pacienti strácajú svalový tonus v dôsledku absencie základného proteínu: dystrofínu .

Bohužiaľ, na Duchennovu svalovú dystrofiu neexistuje žiadny liek. Súčasná liečba môže len zmierniť symptómy a spomaliť progresiu. Štúdia je však aktívna pri hľadaní špecifickej terapie.

chromozómy

Na pochopenie Duchennovej svalovej dystrofie je potrebný predpoklad, ktorý opisuje súbor ľudských chromozómov.

Každá bunka zdravej ľudskej bytosti obsahuje 23 párov chromozómov. Pár týchto chromozómov je sexuálny, to znamená, že určuje pohlavie jednotlivca; zvyšných 22 párov sa namiesto toho skladá z autozomálnych chromozómov . Ľudský genóm má teda 46 chromozómov.

CHROMOSOMÁLNE ALTERÁCIE

Každý pár chromozómov obsahuje určité gény .

Keď sa v chromozóme vyskytne mutácia, gén môže byť chybný. Tento defektný gén následne exprimuje defektný proteín.

Keď sa naopak počet chromozómov mení, hovoríme o aneuploidii . V tomto prípade môžu byť namiesto dvoch chromozómy tri (trizómia) alebo len jedna (monozómia).

SEXUÁLNE CHROMOSÓMY

Sexuálne chromozómy sú nevyhnutné pri určovaní pohlavia človeka, muža alebo ženy. Žena má v bunkách svojho tela dve kópie tzv. Chromozómu X ; muž naopak predstavuje chromozóm X a chromozóm Y. Čo sa týka autozomálnych chromozómov, aj tie pohlavné sú zdedené po rodičoch: kópiu dáva otec, iný matka. Existuje niekoľko genetických patológií v dôsledku sexuálnych chromozómov. Predstavujú zmeny v chromozomálnej štruktúre alebo zmeny v počte chromozómov.

Čo je to?

Duchennova svalová dystrofia ( DMD ) je dedičná genetická porucha, ktorá oslabuje svaly tela, ktoré sú zodpovedné za pohyb. V medicíne sa táto svalová slabosť nazýva hyposténia .

Hoci sa pacient narodil s DMD, objavuje sa v ranom detstve, vo veku od 2 do 5 rokov. Na začiatku sú príznaky mierne a znesiteľné; v priebehu rokov sa však stávajú vážnejšími a oslabujúcimi: sú zapojené aj hladké svaly dýchacích ciest a obehového systému.

ČO SA ZNAMENÁ SVIATKY?

Ciele Duchennovej svalovej dystrofie sú dobrovoľné svaly dolných a horných končatín, ktoré majú časť (proximálne vloženie) umiestnené v blízkosti trupu. Presnejšie povedané, sú to svaly, ktoré sa vyvíjajú okolo bokov (kvadriceps, ileopsoas, zadok atď.) A na pleciach (deltoidné, prsné, subkapulárne atď.).

Prvé svalové deficity sa objavujú v dolných končatinách. Až neskôr nastanú dokonca aj na vyšších.

epidemiológia

Výskyt Duchennovej svalovej dystrofie je približne jeden z každých 3 500 novorodencov. V Taliansku je postihnutých asi 20 000 ľudí.

Existuje niekoľko foriem dystrofie, ale DMD je najbežnejšia.

Týka sa hlavne mužského pohlavia. Toto ochorenie sa však vyskytuje aj u niektorých žien. Dôvod je vysvetlený v kapitole o príčinách.

príčiny

Príčinou Duchennovej svalovej dystrofie je genetická mutácia ovplyvňujúca pohlavný chromozóm X. V tomto chromozóme spočíva gén dystrofínu, esenciálny svalový proteín. Genetická mutácia určuje úplnú absenciu dystrofínu vo svalovom tkanive.

dystrofín

Dystrofín je proteín obsiahnutý v bunkách, ktoré tvoria svalové vlákno . Vykonáva rôzne funkcie, najmä:

• Kombinuje membránu svalového vlákna, sarkolemmu, s bunkovou membránou a extracelulárnou matricou.
• Reguluje pohyb vápnikového iónu vnútri bunky (NB: vápnik je zodpovedný za svalovú kontrakciu).

V neprítomnosti dystrofínu preto tieto procesy zlyhávajú a svalová bunka podlieha letálnemu oxidačnému stresu .

PATOGENÉZA A PATOLOGICKÁ ANATÓMIA

Obrázok: dystrofín vo vnútri svalu . Z webu: actionduchenne.org

Čo presne sa deje vo svalovej bunke ( myocyt ) bez dystrofínu?

Strata vápnika sa stráca a na zaplatenie následkov sú mitochondrie . Bunkové membrány sa na druhej strane stávajú krehkejšie a ľahšie sa zlomia. Tieto udalosti vedú k smrti ( nekróze ) svalových buniek.

Naviac mechanizmus na opravu a výmenu buniek nie je dostatočne rýchly, a preto sa pozoruje postupné zhoršovanie situácie.

To všetko vedie k strate svalových vlákien, pozorovaných u pacientovho hyposténia a k nahradeniu myocytov spojivovým tkanivom ( fibrózou ) a tukovými bunkami . Pacient v tomto stave vykazuje niektoré opuchnuté svaly: zodpovedné sú spojivové a tukové tkanivo. Toto sa nazýva pseudohypertrofia .

Genetika

Prečo Duchenneova svalová dystrofia postihuje hlavne mužský sex?

Žena má dva chromozómy X. Ak je len jeden z dvoch chromozómov mutovaný a nevytvára dystrofín, zasiahne sa ďalší chromozóm X, ten je stále zdravý, čo kompenzuje nedostatky prvého chromozómu.

Namiesto toho má človek vo svojich bunkách len jeden chromozóm X. Ak je tento chromozóm mutovaný, neexistuje žiadny alternatívny zdroj dystrofínu, z ktorého by sa mal čerpať. Preto tento základný proteín úplne chýba a vyskytujú sa svalové poruchy.

V skutočnosti dokonca aj niektoré ženy s iba jedným mutovaným chromozómom X majú poruchy podobné tým, ktoré majú ľudia. Presný dôvod sa v súčasnosti skúma.

INHERITANCE A PRENOS

Duchennova svalová dystrofia patrí do kategórie genetických ochorení, ktorých dedičnosť je spojená s chromozómom X.

Žena s mutovaným chromozómom X sa nazýva zdravým nosičom ochorenia. To znamená, že môže mať normálny život a mať deti po vstupe do zdravého človeka. Deti však môžu dediť mutovaný chromozóm X a:

• Ak sú muži, majú 50% šancu, že sa narodia buď chorí, alebo zdraví.
• Ak sú ženy, majú 50% pravdepodobnosť, že sa narodia alebo budú zdravé alebo zdravé nosiče.

Obrázok: spojenie zdravého nosiča Duchennovej svalovej dystrofie a zdravého muža. Deti majú 50% pravdepodobnosť dedenia mutovaného chromozómu X. Žena môže byť zdravá alebo zdravá; muž môže byť zdravý alebo chorý. Z webu: fsrmm.ch

Pozn .: zvažuje sa len spojenie medzi nositeľkou a zdravým človekom, pretože chorý muž s DMD nie je v stave, aby mal normálny život.

Je matka vždy zdravá?

Vďaka moderným genetickým testom sme zistili, že približne polovica rodičov DMD pacientov nemá žiadne chromozomálne abnormality.

Takže kedy sa mení chromozóm X u detí?

Hypotézou je, že spontánna mutácia sa vyskytuje v materskom oocytu alebo počas embryonálneho vývoja plodu.

príznaky

Ak sa chcete dozvedieť viac: Symptómy DMD

Duchennova svalová dystrofia spôsobuje oslabenie ( hyposténiu ) a atrofiu dobrovoľných svalov, ktoré sa odkláňajú od trupu a umožňujú pohyb dolných a horných končatín.

Výskyt prvých príznakov nastáva medzi 2. a 4. rokom života. Potom sa zdravotný stav postupne zhoršuje.

Na začiatku má pacient problémy s chôdzou a behaním. Neskôr sa tiež snaží pohybovať rukami a krkom. Medzi 10 a 20 rokmi hyposténia postupuje a postihuje takmer všetky svaly, vrátane nedobrovoľných hladkých svalov.

Nakoniec, aj keď sú menej časté, môžu vzniknúť kognitívne / behaviorálne deficity.

PROBLÉMY S MOTOROM

Charakteristické motorické prejavy sú:

• Oneskorenie prvých krokov (Poznámka: môže sa vyskytnúť aj u zdravých detí)
• Obtiažnosť chôdze, behu, skákania a lezenia, hyposténia svalov dolných končatín
• Prechádzka je hojdacia, podobná husi. Nazýva sa „anserina“ alebo „nakláňanie“ chôdze
• Hyposténia svalov horných končatín a krku
• Ťažkosti pri vstávaní zo zeme. Pacient "lezie" na seba, opiera sa o horné končatiny a kolená ( znamenie Gowera )
• Zväčšené teľatá kvôli pseudohypertrofii
• Skolióza a lumbálna hyperlordóza, pre hyposténiu svalov flexorov bedra
• Zmluvy v dôsledku dlhodobej nehybnosti

Tvárou v tvár týmto symptómom je pacient obmedzený na invalidný vozík. Použitie invalidného vozíka môže začať už v puberte.

Kognitívne poruchy

Pacienti s DMD trpia v niektorých prípadoch kognitívnymi a behaviorálnymi deficitmi. Najčastejšie sú dyslexia a porucha pozornosti s hyperaktivitou ( ADHD ).

KOMPLIKÁCIE

Od veku 8 - 10 rokov sa symptomatický obraz pacientov s DMD začína komplikovať.

Hyposténia ovplyvňuje všetky svaly tela, vrátane nedobrovoľných hladkých. Dýchacie svaly sú oslabené, svaly myokardu (srdcový sval), žuvačky atď. Účinky týchto komplikácií sú dramatické: pacient dýcha ťažkosťami a nemôže sa kŕmiť.

Pomaly sa preto motorické schopnosti postupne znižujú a nútená nehybnosť, ktorá z nej vyplýva, určuje osteoporózu a rôzne artikulárne poruchy. Vo veku 20 rokov sú pacienti už ťažko oslabení a „fyzicky“ krehký.

Nasledujúca tabuľka sumarizuje hlavné komplikácie Duchennovej svalovej dystrofie:

diagnóza

Prvá diagnóza Duchennovej muskulárnej dystrofie môže byť založená na pozorovaní vyššie uvedených charakteristických znakov: v skutočnosti, pacientovo "anserine" chôdze a ako sa táto stúpa zo zeme (Gowerov znak) sú príznaky hyposténie na úrovni dolných končatín.

Existuje aj niekoľko laboratórnych testov, ktorých výsledok treba považovať za veľmi spoľahlivý.

Pozostávajú z:

• Krvné testy
• Svalová biopsia
• elektromyografie
• Genetické testy

Krvné testy

Enzým, kreatínkináza (CK) je obsiahnutý v krvi. Zdá sa, že pacienti s DMD majú veľmi vysoké dávky kreatínkinázy 10 až 100-krát vyššie ako je obvyklé. Naopak, nezmenené hladiny enzýmov vylučujú Duchennovu svalovú dystrofiu. Ide teda o spoľahlivý test, aj keď je potrebné spresniť, že akákoľvek svalová dystrofia, a to nielen DMD, spôsobuje zvýšenie kreatínkinázy.

MUSCULAR BIOPSY

Svalová biopsia je ďalším krokom testu kreatínkinázy. Analýza vzorky svalového tkaniva nám umožňuje poznať bunky, ktoré ju tvoria, stav svalových vlákien a hladiny dystrofínu. Časť svalov sa vykonáva v lokálnej anestézii.

Aké vlastnosti musí mať biopsia, aby sa potvrdila diagnóza DMD?

• Úplná absencia dystrofínu (nízke hladiny charakterizujú iné formy svalovej dystrofie).
• Prítomnosť fibro-adipózneho tkaniva namiesto svalového tkaniva (znak pseudohypertrofie).
• Degenerované svalové vlákna.

elektromyografie

Elektromyografia sa používa na hodnotenie akčných potenciálov, ktoré spúšťajú svalovú kontrakciu. Princíp, na ktorom je toto inštrumentálne skúmanie založené, je trochu komplikovaný. Stačí povedať, že sa používajú povrchové elektródy, ktoré merajú kapacitu dýchacích svalov.

GENETICKÉ TESTY

Genetické testy ukazujú možné mutácie genetického materiálu (DNA), ktorý tvorí chromozómy. Môžu byť vykonávané na pacientovej vzorke krvi alebo pred narodením na vzorke plodovej vody.

V prvom prípade sa vykoná jednoduché a rýchle stiahnutie.

V druhom prípade je výhoda prednatálnej diagnózy vyvážená nebezpečenstvom pre zdravie plodu spojeným s postupom.

liečba

Bohužiaľ neexistuje žiadna špecifická liečba Duchennovej svalovej dystrofie.

Liečba doteraz spočívala iba v kontrole opísaných symptómov, aby sa zlepšil život pacientov s DMD. V súčasnosti sa testujú niektoré terapeutické prístupy založené na technikách molekulárnej biológie.

Kontrolovať príznaky Duchennesovej svalovej dystrofie znamená:

• Podporovať motorickú aktivitu pacienta a spomaliť svalovú slabosť, a to aj pomocou:
• Fyzioterapia a ortopedické pomôcky
• Steroidné lieky
• Včasne liečte účinky respiračných, srdcových, tráviacich a osteoartikulárnych komplikácií

AKTIVITA? MOTORIA A REHABILITÁCIA

Obe sú základné, ak chceme spomaliť atrofiu a oslabenie svalov.

Povzbudzovanie pacienta, aby sa čo najviac pohybovalo, slúži na udržanie svalového tonusu a prevenciu niektorých komplikácií. V skutočnosti, fyzické cvičenie chráni pred osteoporózou, zápchou a skoliózou.

Neustála fyzioterapia, posturálna výchova a používanie špeciálnych ortéz zachovávajú aspoň čiastočne pohyblivosť kĺbov, šliach a svalov.

DROGY

Pacienti s DMD užívajú perorálne steroidy (alebo kortikosteroidy ) na udržanie svalovej hmoty a sily. Táto liečba začína vo veku 5-8 rokov. Bez tohto predpokladu by sa svaly stretli veľmi rýchlo s degeneráciou. Najčastejšie používané steroidy sú prednizolón a deflazacort .

Pozn .: jeden z vedľajších účinkov steroidov má nadváhu . Pacienti s DMD však postupne strácajú svalový tonus, preto sú zvyčajne veľmi "tenké".

SPRACOVANIE KOMPLIKÁCIÍ A PREVENCIE

Dýchacie a srdcové komplikácie sú najdramatickejšími následkami Duchennovej svalovej dystrofie, pretože vážne ohrozujú život pacienta. Preto boli vyvinuté terapeutické a preventívne protiopatrenia. Tieto prostriedky spočívajú v očkovaní, ktoré chráni pred vírusovými infekciami dýchacích ciest, drogami a prenosnými dýchacími prístrojmi .

Pre osteoartikulárne komplikácie sa už spomínali prínosy motorickej aktivity. K nim sa pridávajú liečby založené na vitamínových doplnkoch a operácii.

Nakoniec, zažívacie poruchy môžu tiež vyžadovať menšiu operáciu a použitie určitých liekov, ktoré uľahčujú trávenie.

Nasledujúca tabuľka uvádza liečebné a preventívne opatrenia najčastejších komplikácií.

prognóza

Duchennova svalová dystrofia významne ovplyvňuje dĺžku a kvalitu života pacientov. Okolo 10 rokov už potrebujete invalidný vozík; pri 20, respiračné a srdcové komplikácie sú viac ako pokročilé a často vedú k smrti. Prognóza preto nie je nikdy pozitívna.

Pokroky v oblasti medicíny a fyzioterapie však predĺžili dĺžku života pacientov. V súčasnosti je priemerná dĺžka života jedinca s DMD 27-30 rokov. Existujú však výnimky. Niektorí pacienti v skutočnosti dosahujú 40-50 rokov. To závisí od niekoľkých faktorov, ako sú: závažnosť DMD (odlišná od pacienta k pacientovi), rodinná starostlivosť a včasná liečba komplikácií.

Výskum

Pochopenie mechanizmov, ktoré spôsobujú ochorenie, má veľký význam pri testovaní nových terapií. Viaceré výskumné skupiny na celom svete (vrátane Talianska) podrobne študujú Duchennovu svalovú dystrofiu, aby vyvinuli účinnejšie terapeutické prístupy ako tie súčasné.

V súčasnosti (marec 2014) prichádzajú sľubné výsledky:

• Výskum týkajúci sa zlepšenia liečby steroidmi . Vyhodnocuje sa najúčinnejší typ a dávka steroidov na udržanie svalového tonusu a sily.
• Génová terapia, nazývaná " preskočenie exónu ". Toto je konkrétna technika molekulárnej biológie schopná obnoviť syntézu dystrofínového proteínu. Experimentácia dosiahla ľudskú fázu.
• Bunková terapia založená na použití kmeňových buniek . Experimentovanie prebieha na zvieracom stupni.
• Farmakologické pokusy . Vyhodnocuje sa niekoľko liekov, najznámejšie je PTC124 . Experimenty sú vo fáze zvierat.

Je potrebné počkať ešte niekoľko rokov, kým sa dozviete o účinnej účinnosti týchto terapií. Cieľom výskumníkov je nahradiť súčasnú liečbu, ktorá len zmierňuje symptómy, špecifickým liekom na Duchennovu svalovú dystrofiu.