Gény podieľajúce sa na schizofrénii
V súčasnosti sú gény podieľajúce sa na schizofrénii COMT (katol-O-metyltransferáza; NRG1 (neuregulin 1) a DISC 1 (narušené pri schizofrénii 1).
- COMT je gén, ktorý kóduje enzým, ktorý degraduje katecholamíny. Je exprimovaný vo vysokých koncentráciách v prefrontálnom kortexe av hipokampuse, presnejšie v extra-synaptickom priestore. Pretože na úrovni prefrontálneho kortexu sú transportéry pre dopamínový neurotransmiter málo, predpokladá sa, že COMT má funkciu kompenzácie dopamínu v prefrontálnom kortexe. Niektoré štúdie tiež ukázali, že polymorfizmus jedného nukleotidu na géne COMT spôsobuje zníženie aktivity enzýmu v mozgu a lymfocytoch. Toto zníženie aktivity enzýmu vedie k vyššej hladine dopamínu v prefrontálnom kortexe.
- NRG1 a jeho ERB4 receptor hrajú veľmi dôležitú úlohu pri vývoji centrálneho nervového systému. Najmä sa zdajú byť dôležité pre formu GABAergných interneurónov, ktoré obsahujú parvalbumín. V postnatálnom období sa zistilo, že NRG1 hrá dôležitú úlohu pri plasticite glutamátergických synapsií a je tiež zapojený do diferenciácie oligodendrocytov.
- DISC1 je kotviaci proteín s viacerými funkciami. Je zapojený do procesov, ako je proliferácia nervových progenitorov, diferenciácia a dendritická arborizácia. Na úrovni prefrontálneho kortexu ovplyvňuje verbálnu tekutosť.
Abnormality centrálneho nervového systému
Spolu s opísanými genetickými zmenami sa tiež pozorovalo, že na úrovni mozgu jedinci postihnutí schizofréniou majú zmeny v ich štruktúre a fungovaní.
- Pyramídové neuróny predstavujú približne 75% neurónov v kôre. Sú to neuróny, ktoré používajú glutamát, excitačný neurotransmiter, dôležitý pre správne vykonávanie kognitívnych funkcií. Početné štúdie preukázali prítomnosť anatomických zmien na úrovni týchto neurónov; napríklad schizofrenickí pacienti mali redukciu dendritických spinov, kratších dendritov a slabú arborizáciu v porovnaní so zdravým subjektom. To viedlo k hypotéze, že jedinec postihnutý schizofréniou má redukciu excitačných vstupov, a teda zmenu hladiny glutamátového systému.
- GABAergné interneuróny, ktoré používajú GABA, inhibičný neurotransmiter, predstavujú približne 25% neurónov kortexu. Regulujú aktivitu pyramídových neurónov. Teraz je známe, že pri schizofrénii dochádza k zmene GABAergných inhibičných neurónov v kortexe. Najmä je dokumentované zníženie hladín GAD67, hlavného enzýmu, ktorý syntetizuje GABA.
- Axóny, ktoré pochádzajú z neurónov talamu az dopaminergných neurónov v strednom mozgu, modulujú aktivitu pyramídových neurónov a GABAergných interneurónov. Ukázalo sa, že schizofrenní jedinci vykazujú zníženie dopaminergného signálu, ktorý môže byť spôsobený buď znížením počtu axónov alebo zníženou syntézou dopamínu, ale tiež sa predpokladalo, že znížená dostupnosť dopamínu môže závisieť od zmeny na úrovni génu COMT, zodpovedného za hladiny dopamínu v kôre.
Keďže deficity súvisiace s pracovnou pamäťou sa zdajú byť zvláštnym znakom danej patológie, je logické, že snaha o pochopenie povahy zmien ovplyvňujúcich neuronálne obvody v mozgovej kôre môže byť užitočná na identifikáciu cieľov nových molekúl.
Nedávno sa okrem klasických neurotransmiterových systémov uvedených vyššie ukázalo, že pri schizofrénii sa môžu zmeniť aj iné signálne systémy. Zdá sa, že medzi nimi hrá dôležitú úlohu chinurenínová dráha, ktorá je zodpovedná za syntézu kyseliny chinurénu. Ukázalo sa, že kyselina chinurénová je prítomná vo vysokých koncentráciách v mozgoch jedincov so schizofréniou.
Kyselina chinurénová
Kyselina chinurénová je produkt, ktorý pochádza z metabolizmu aminokyseliny tryptofánu, má neuroinhibičný účinok v centrálnom nervovom systéme a je zapojený do niektorých neurodegeneratívnych ochorení. Početné štúdie naznačujú, že liečivá schopné znížiť vysoké hladiny kyseliny chinurénovej nachádzajúcej sa v mozgoch schizofrenických pacientov, môžu byť kombinované so súčasným antipsychotickým liečebným režimom na liečbu kognitívnych porúch tejto poruchy. Skutočne sa ukázalo, že antipsychotiká sú schopné pôsobiť na pozitívne symptómy, ako sú halucinácie a bludy, ale nie sú schopné konať na základe kognitívneho deficitu. Existuje mnoho nádejí pre túto novú terapeutickú stratégiu, ktorá zahŕňa kyselinu chinurénovú. V skutočnosti sa uskutočnili štúdie na zvieracích modeloch, v ktorých sa testovali kognitívne schopnosti po liečbe kyselinou chinurénovou. Z týchto štúdií vyplynulo, že len 28% zvierat, u ktorých bola indukovaná nadprodukcia kyseliny chinurénovej, nedokázala vyriešiť problémy, ktoré kontrolné zvieratá ľahko vyriešili.
