morfológia
Pri makroskopickej úrovni je možné pozorovať pri Alzheimerovej chorobe variabilný stupeň kortikálnej atrofie (redukcia tkaniva alebo orgánovej hmoty), ktorý je charakterizovaný zväčšením parietálnych brázd, viac zvýraznených v predných, časových a parietálnych lalokoch. Táto atrofia je kompenzovaná zväčšením komorových dutín sekundárnych po strate parenchýmu (obrázok 1). Najmä v pokročilých štádiách ochorenia, štruktúry mediálneho temporálneho laloku, vrátane hipokampu, entorhinalnej kôry a amygdaly, atroficky silne, vzhľadom na ich zapojenie začínajúce v ranných štádiách patológie.
Okrem toho Alzheimerova choroba tiež predstavuje mikroskopické zmeny, známe ako extracelulárne senilné plaky a intracelulárne neurofibrilárne zhluky, ktoré predstavujú základ histologickej diagnózy. S progresiou ochorenia potom existuje vážna strata neurónov sprevádzaná gliózou (ohraničená alebo difúzna proliferácia, reaktívna povaha neurogliových buniek, to znamená buniek, ktoré tvoria podpornú stromatu nervového tkaniva) v tých istých oblastiach kde prítomnosť neurofibrilárnych plakov a zhlukov je väčšia.
Obrázok 1. Koronálna časť mozgu: rozdiely medzi normálnym mozgom a mozgom postihnutým AD (zdroj obrazu wikipedia).
patogenézy
Alzheimerova choroba je charakterizovaná najmä dvoma typickými léziami: extracelulárnou akumuláciou senilných plakov pozostávajúcich hlavne z p-amyloidného peptidu (Ap) a intraneuronálnych neurofibrilárnych klastrov, vytvorených hyperfosforylovaným tau proteínom.
- Senilné plaky sa nachádzajú na úrovni oblastí mozgu, ako je hipokampus, amygdala a neokortex.
Ap peptid je odvodený z proteolytického rezu prekurzora amyloidného proteínu (APP) p-sekretázou. Tento rez vytvára terminálny karboxylový fragment s 99 zvyškami (CTF alebo C99), ktorý sa následne štiepi p-sekretázou za vzniku Ap fragmentov, ktoré majú rôzne dĺžky. Je známe, že najhojnejším druhom Ap je fragment Ap40. Ďalším známym fragmentom vytvoreným z proteolytického rezu, menej bohatého ako Ap40, je Ap42, viac náchylný na tvorbu amyloidných fibríl, ktoré sa akumulujú ako druhy Ap v mozgu jedinca s Alzheimerovou chorobou.
- Ďalšia zložka prítomná v Alzheimerovej chorobe je reprezentovaná neurofibrilárnymi zhlukmi tvorenými zväzkami filamentov prítomných v cytoplazme neurónov. Neurofibrilárne zhluky sú nerozpustné a zdá sa, že sú rezistentné voči procesom proteolýzy in vivo, takže zostávajú prítomné v tkanivových rezoch aj po dlhej dobe po smrti neurónov. Pozorovaním štruktúry sú fibrilárne zhluky tvorené dvojitými špirálovými vláknami a lineárnymi filamentmi podobného zloženia. Analýzou kompozície sú vlákna dvojitej špirály väčšinou vyrobené z hyperfosforylovaného tau proteínu. Tau je axonálny proteín spojený s mikrotubulami, ktorý uľahčuje jeho zostavenie.
Ďalšie dôležité neuropatologické zmeny prítomné pri Alzheimerovej chorobe zahŕňajú mitochondriálnu dysfunkciu, oxidatívne poškodenie neurónov, synaptickú stratu a axonálnu degeneráciu.
Neurochemické aspekty
Ako už bolo vysvetlené, Ap peptid, odvodený z proteolytického rezu prekurzora APP, predstavuje neurotoxickú zložku Alzheimerovej choroby . Konkrétne sa predpokladalo, že Ap môže byť dôležitý pre normálne mozgové funkcie a ak prekoná určité koncentrácie, môže sa stať neurotoxickým. Okrem toho, agregáty aj rôzne izoformy Ap by mohli mať odlišnú biologickú, fyziologickú alebo patologickú úlohu, určovať a zúčastňovať sa na ďalších štádiách ochorenia. Bolo pozorované, že Ap pôsobí ako neuromodulátor, ktorý ovplyvňuje uvoľňovanie niektorých neurotransmiterov v neprítomnosti zrejmých znakov neurotoxicity.
Napríklad neuromodulačná úloha Ap vo fyziologickom kontexte by mohla mať dôležitý význam pre správnu rovnováhu systému neurotransmiterov. Je dobre známe, že tento systém je tvorený neurotransmitermi, látkami, ktoré prenášajú informácie medzi bunkami, ktoré tvoria nervový systém, neurónmi, cez synaptický prenos.
Na druhej strane pri patologických stavoch môže byť synaptický prenos sprostredkovaný Ap spojený so zmenou neurotransmisie pred neurodegeneratívnymi udalosťami. V dôsledku týchto zmien môžu vzniknúť včasné kognitívne a nekognitívne poruchy, založené na neurotransmiterových systémoch a rôznych postihnutých oblastiach mozgu.
Zmeny neurotransmiterových systémov a mechanizmu prenosu signálu v mozgoch jedincov trpiacich Alzheimerovou chorobou sú veľmi komplexné. Jeden zo systémov, ktorý sa zdá byť zmenený, sa týka cholinergného signálneho systému, ktorý zahŕňa neurotransmiter acetylcholín. Skutočne sa ukázalo, že jedinci trpiaci Alzheimerovou chorobou vykazujú znížený cholinergný prenos na úrovni kôry a hipokampu, dôležitých oblastí mozgu venovaných javom, ako je učenie a pamäť. Okrem tohto neurotransmiterového systému sa pri Alzheimerovej chorobe pozorovali zmeny v noradrenergných, serotonergných, ako aj glutamátových a GABA systémoch.
