Cisplatina je chemoterapeutický liek patriaci do triedy alkylačných činidiel . Považuje sa za silné protinádorové činidlo, takže je zaradené do zoznamu základných liekov, ktorý zostavila Svetová zdravotnícka organizácia;
Terapeutické indikácie
Cisplatina môže byť použitá samostatne alebo v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi na liečbu rôznych typov nádorov, vrátane:
- Rakovina vaječníkov, pokročilá alebo metastatická;
- Rakovina močového mechúra, pokročilá alebo metastatická;
- Testikulárna rakovina, pokročilá alebo metastatická;
- Malých buniek a nemalobunkový karcinóm pľúc, pokročilý alebo metastatický;
- Pokročilý a metastatický spinocelulárny karcinóm hlavy a krku.
Cisplatina je zvlášť účinná pri liečbe rakoviny semenníkov: ak sa použije v kombinácii s bleomycínom (cytotoxickým antibiotikom) alebo vinblastínom (antimitotikom), šanca na zotavenie sa značne zvyšuje.
Cisplatina sa môže tiež použiť v kombinácii s Augerovou terapiou, konkrétnym typom rádioterapie, ktorá využíva nízkoenergetické elektrónové lúče na ožarovanie malígnych buniek, ktoré tvoria nádor.
Vykonané štúdie a klinická účinnosť
1. Kombinovaná terapia s cisplatinou pri liečbe pokročilého nemalobunkového karcinómu pľúc
Cisplatina sa často používa v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi.
Táto štúdia bola vykonaná s cieľom stanoviť účinnosť a bezpečnosť kombinovaných terapií s pemetrexedom, docetaxelom a cisplatinou.
Uskutočnilo sa na 97 pacientoch s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc. Pacienti boli rozdelení do dvoch skupín; jedna skupina dostávala cisplatinu v kombinácii s pemetrexedom ( antimetabolitovým činidlom), zatiaľ čo druhá skupina dostávala cisplatinu v kombinácii s docetaxelom ( antimitotické činidlo).
Štúdia ukázala, že tieto dve terapeutické stratégie majú rovnakú účinnosť. Liečba pemetrexedom a cisplatinou však vykazovala signifikantne nižšiu incidenciu vedľajších účinkov - ako je leukopénia, anémia, trombocytopénia, nevoľnosť a vracanie - v porovnaní s liečbou docetaxelom.
2. Kombinovaná terapia s cisplatinou, fluorouracilom a elemi emulziou pri liečbe pokročilého karcinómu žalúdka
Elemi je oleorezín, ktorý sa získa vyrezaním kmeňa rastlín patriacich do čeľade Burseraceae .
V tejto štúdii podstúpilo 64 pacientov - trpiacich pokročilým karcinómom žalúdka - kombinovanú terapiu založenú na cisplatine a fluorouracile, ku ktorým bolo pridané perorálne podávanie elemi emulzie. Štúdia ukázala, že kombinácia liek-emulzia môže významne zlepšiť liečebnú účinnosť terapie bez zvýšenia nežiaducich reakcií. V skutočnosti, pri liečbe cisplatinou a fluóruracilom bola jednoročná miera prežitia 45%; pridaním emulzie sa však zdá, že miera prežitia sa zvyšuje na 56%.
3. Zmiernenie vedľajších účinkov cisplatiny po užití Vetiveru
Použitie cisplatiny, napriek jej účinnosti, je obmedzené kvôli silným vedľajším účinkom, ktoré spôsobuje.
Účelom tejto štúdie bolo preskúmať ochranné účinky oleja Vetiver Java . Vyhodnotenie sa uskutočnilo na švajčiarskych albínových myšiach, ktorým sa orálne podával vetiverový olej sedem dní pred podaním cisplatiny. Po uplynutí tejto doby sa liek podal. Štúdia preukázala významné zmiernenie renálnej toxicity a myelosupresie vyvolanej cisplatinou. Táto štúdia preto zdôrazňuje zaujímavé ochranné schopnosti Vetiver oleja proti vedľajším účinkom vyvolaným liečbou cisplatinou.
varovanie
Cisplatina sa má podávať pod prísnym dohľadom lekára, ktorý sa špecializuje na podávanie protirakovinových chemoterapeutík.
Liek je balený v tmavých fľašiach ako fotosenzitívny; preto sa musí držať ďalej od svetla.
Cisplatina je schopná reagovať s kovovým hliníkom za vzniku čiernej platinovej zrazeniny. Preto by sa liek mal podávať bez použitia ihiel, striekačiek a katétrov obsahujúcich hliník.
Pred, počas a po ukončení liečby sa majú sledovať renálne, hepatálne, hematopoetické (množstvo krvných buniek) a sérové elektrolyty (vápnik, horčík, sodík, draslík).
interakcie
Podávanie cisplatiny v spojení s inými nefrotoxickými látkami (tj toxickými pre obličky) - ako napríklad cefalosporíny, aminoglykozidy alebo kontrastné látky - zvyšuje toxický účinok na obličky.
Počas liečby cisplatinou a po nej sa odporúča opatrne používať iné lieky vylučované hlavne obličkami.
Súbežné podávanie ototoxických liekov (toxických pre ucho) - ako sú aminoglykozidy a slučkové diuretiká - môže zosilniť toxicitu cisplatiny na ucho.
Ifosfamid ( protirakovinové alkylačné činidlo ) môže zvýšiť riziko straty sluchu v dôsledku liečby cisplatinou.
Súbežné používanie myelosupresívnych látok alebo rádioterapie môže zvýšiť myelosupresívnu aktivitu cisplatiny.
Ak sa cisplatina podáva v kombinácii s vinblastínom alebo bleomycínom, môže spôsobiť Raynaudov jav.
Súbežné podávanie cisplatiny a docetaxelu môže vyvolať neurotoxické účinky (toxické pre nervový systém), ktoré sú závažnejšie ako účinky vyvolané jednorazovým použitím týchto dvoch liekov.
Účinnosť cisplatiny sa môže znížiť prijatím niektorých chelatačných činidiel, ako je napríklad penicilamín .
Vedľajšie účinky
Vedľajšie účinky spôsobené podávaním cisplatiny sa môžu líšiť v závislosti od podávanej dávky a v závislosti od toho, či sa liek používa samostatne alebo v kombinovanej chemoterapii. Okrem toho existuje veľká variabilita odozvy dokonca aj medzi jednotlivými jedincami.
Nižšie sú uvedené niektoré z vedľajších účinkov liečby cisplatinou.
nefrotoxicita
Cisplatina je extrémne nefrotoxická (toxická pre obličky), najmä u pacientov s preexistujúcou renálnou dysfunkciou. Nefrotoxicita cisplatiny je vedľajším účinkom obmedzujúcim dávku : to znamená, že tento typ toxicity znižuje dávku lieku, ktorá sa môže podávať pacientovi.
neurotoxicita
Neurotoxicita spôsobená cisplatinou závisí od dávky, tj zvyšuje sa so zvyšujúcim sa príjmom lieku. Môže sa prejaviť nástupom parestézie (strata citlivosti na končatiny alebo iné oblasti tela), areflexia (úplná strata reflexov) a strata propriocepcie, tj strata schopnosti vnímať a rozpoznávať pozíciu tela v tele. space.
Počas liečby cisplatinou a po nej sa majú vykonávať pravidelné neurologické vyšetrenia.
ototoxicita
Zvyčajne sa vyskytuje vo forme tinitu (pískanie, bzučanie, šušťanie alebo pulzovanie v uchu) a / alebo strata sluchu . Strata sluchu môže byť jednostranná alebo obojstranná a má tendenciu byť závažnejšia pri opakovaných dávkach. Neexistujú žiadne účinné lieky na prevenciu tohto vedľajšieho účinku, ktorý môže byť výraznejší u detí ako u dospelých.
Pred začatím liečby cisplatinou a medzi jedným podaním a iným je potrebné vykonať starostlivú audiometrickú kontrolu.
myelosupresia
Cisplatina môže indukovať myelosupresiu, ktorou je podpora supresie kostnej drene . Táto supresia vedie k zníženej hematopoéze (znížená syntéza krvných buniek).
Znížená syntéza krvných buniek môže viesť k:
- anémia (znížené množstvo hemoglobínu v krvi);
- leukopénia (znížený počet bielych krviniek) s následnou zvýšenou citlivosťou na kontrakcie infekcie ;
- trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek) so zvýšeným rizikom krvácania.
Myelosupresia je vedľajší účinok závislý od dávky .
Nevoľnosť a zvracanie
Cisplatina je silný emetogén (indukuje zvracanie) a - pokiaľ sa nepodávajú antiemetiká (antivomito) - tento vedľajší účinok sa takmer vždy objavuje.
Všeobecne, aby sa zabránilo tomuto účinku, antiemetiká (ako napríklad ondansentron ) sa používajú v kombinácii s kortikosteroidmi (ako je napríklad dexametazón ).
Elektrolytické poruchy
Cisplatina môže spôsobiť hypomagnezémiu, hypokalémiu a hypokalcémiu, respektíve zníženie hladiny horčíka, draslíka a vápnika v krvi.
Poruchy srdca
Terapia cisplatinou môže spôsobiť srdcové arytmie, vrátane bradykardie a tachykardie . Tieto účinky sa pozorovali najmä pri použití cisplatiny v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi.
Môže sa vyskytnúť hypertenzia av niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť infarkt myokardu aj niekoľko rokov po ukončení liečby.
Cievne patológie
Je veľmi časté, že sa flebitída môže vyskytnúť v oblasti, kde sa cisplatina podáva injekčne.
Môže sa tiež vyskytnúť mozgová alebo myokardiálna ischémia .
Poruchy dýchania
Po liečbe cisplatinou sa môže vyskytnúť dyspnoe, respiračné zlyhanie av niektorých prípadoch pneumónia .
Poruchy pečene a žlčových ciest
Cisplatina môže spôsobiť zmenu funkcie pečene a zvýšenie hladín transamináz v krvi (enzýmov používaných ako indikátory na zistenie možného poškodenia pečene) a bilirubínu (žltý pigment obsiahnutý v žlči, produkovaný katabolizmom hemoglobínu).
Poruchy kože a podkožného tkaniva
V mieste vpichu cisplatiny sa môže vyskytnúť erytém, vredy a vyrážky . Okrem toho sa môže vyskytnúť alopécia .
Akčný mechanizmus
Cisplatina - rovnako ako všetky alkylačné činidlá - je schopná vytvárať väzby s dvoma vláknami, ktoré tvoria DNA.
DNA sa skladá z dvoch reťazcov spojených dohromady, aby sa vytvorila dvojitá špirála.
DNA je tvorená mnohými monomérmi, nazývanými nukleotidy. Existujú 4 typy nukleotidov: adenín (A), guanín (G), cytozín (C) a tymín (T), ktoré sa kombinujú s exkluzívnymi pármi AT (adenín-tymín) a CG (cytozín-guanín), ktoré spolu držia vodíkové väzby.,
Sekvencia báz prítomných pozdĺž molekuly DNA nesie genetickú informáciu.
Dvojité vlákno DNA pozostáva zo štyroch základných jednotiek nazývaných dusíkaté bázy : tieto molekuly sú cytozín, tymín, adenín a guanín. Cisplatina vykonáva svoj cytotoxický účinok väzbou na atóm dusíka prítomný v guanínovej štruktúre, ale je tiež schopný vytvárať väzby s adenínom. Väzba cisplatiny na DNA reťazce zabraňuje jej transkribovaniu a replikácii, čo odsudzuje bunky, aby spĺňali mechanizmus programovanej smrti buniek ( apoptóza ).
Spôsob použitia - Dávkovanie
Cisplatina je číra, svetložltá kvapalina. Podávanie sa zvyčajne uskutočňuje intravenóznou infúziou počas 6-8 hodín.
Dávka podávanej cisplatiny závisí od typu rakoviny, ktorá sa má liečiť, a od toho, či sa liek používa samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi.
monoterapia
Monoterapia cisplatinou sa môže podávať dvoma rôznymi spôsobmi: \ t
- Jednorazová dávka v množstve od 50 do 120 mg / m2 povrchu tela každé 3-4 týždne;
- Dávky sa delia na množstvo v rozsahu od 15 do 20 mg / m2 za deň, počas piatich po sebe nasledujúcich dní, každé 3-4 týždne.
Tieto dávky sa môžu podávať dospelým aj deťom.
Asociačná chemoterapia
Ak sa cisplatina používa v kombinovanej chemoterapii, podávaná dávka sa má znížiť. Zvyčajne je zvyčajná dávka 20 mg / m2 alebo viac, podávaná v jednej dávke, každé 3-4 týždne.
V prípade liečby rakoviny krčka maternice sa cisplatina zvyčajne používa v kombinácii s rádioterapiou. V tomto prípade je zvyčajná dávka 40 mg / m2 týždenne počas šiestich týždňov.
Vzhľadom na renálnu toxicitu cisplatiny sa má dávka znížiť u pacientov s renálnou dysfunkciou.
Pacienti by mali byť hydratovaní roztokmi obsahujúcimi chloridy, aby sa predišlo poškodeniu obličiek spôsobenému cisplatinou, alebo aby ich aspoň obsahovali. Na podporu pokračujúceho vylučovania lieku počas liečby a po nej sa môžu podávať diuretiká so soľným alebo manitolovým diuretikom .
Tehotenstvo a dojčenie
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití cisplatiny u gravidných žien, ale existuje podozrenie, že môže spôsobiť závažné vrodené chyby.
Štúdie na zvieratách však preukázali reprodukčnú toxicitu a transplacentárnu karcinogenitu . Cisplatina môže byť preto toxická pre plod, keď sa podáva gravidnej žene, preto sa dôrazne odporúča vyhnúť sa jej použitiu.
Obe pohlavia by mali byť opatrní, aby sa predišlo otehotneniu počas liečby cisplatinou a najmenej šesť mesiacov po jej ukončení.
Keďže sa cisplatina vylučuje aj materským mliekom, neodporúča sa na dojčenie.
kontraindikácie
Použitie cisplatiny je kontraindikované u pacientov alergických na samotný liek alebo na iné zlúčeniny obsahujúce platinu.
Cisplatina je kontraindikovaná u pacientov s myelosupresiou u pacientov s renálnou dysfunkciou au dehydratovaných pacientov. Je tiež kontraindikovaný u pacientov s poruchou sluchu.
Objav cisplatiny
Podobne ako mnohé z objavov, ktoré spôsobili revolúciu vo svete chémie a medicíny, objavenie sa cytotoxického účinku cisplatiny sa vyskytlo aj náhodne.
Pôvodne bola cisplatina prvýkrát opísaná v roku 1845 talianskou chemikou Michele Peyrone a po dlhú dobu bola známa ako "chlorid peyrónu".
Experiment sa uskutočňoval na bakteriálnych kultúrach Escherichia coli inkubovaných v kultivačnom médiu obsahujúcom chlorid amónny (nevyhnutný pre rast baktérií) vo vnútri komory obsahujúcej dve platinové elektródy.
Vedci zistili, že pri použití elektrického poľa sa zastavila replikácia baktérií. Rast baktérií nebol prerušený, ale nerastú normálnejšie, ale skôr abnormálne. Vedci vyvodili, že použitím elektrického poľa sa vytvorili chemické druhy, ktoré by mohli zmeniť rast baktérií a blokovať replikáciu. Rosenbergove štúdie pokračovali, až kým nepochopil, že cytotoxické pôsobenie je spôsobené tvorbou organokovového komplexu: cisplatiny .
Následne sa uskutočnili početné štúdie na posúdenie potenciálu cisplatiny pri liečbe nádorov.
V decembri 1978 Úrad pre kontrolu potravín a liečiv Spojených štátov schválil použitie cisplatiny na liečbu rakoviny semenníkov a vaječníkov av nasledujúcom roku bol schválený v iných európskych krajinách.
