všeobecnosť
Liečba chronickej myeloidnej leukémie (CML) zahŕňa niekoľko terapeutických možností, ktoré sú schopné udržať chorobu pod kontrolou po dlhšiu dobu. Vykonávanie rutinných analýz krvi a kostnej drene a časté hodnotenie špecialistu na hematológ alebo onkológ umožňuje monitorovať progresiu novotvaru.
Z výsledkov lekárskych vyšetrení (krvný obraz, cytogenetické a molekulárne testy) je možné pochopiť:
- Stupeň účinnosti liečby v priebehu času a vývoj odpovede na liečbu;
- Ak ochorenie už nereaguje na lieky (rezistencia na liečbu).
Monitorovanie a reakcia na liečbu
Správne monitorovanie priebehu patológie je nevyhnutné na overenie účinnosti terapie a na to, aby bolo možné okamžite zasiahnuť v prípade zlyhania liečby.
Cytogenetická analýza a výskumy molekulárnej biológie sa okrem diagnostických účelov používajú aj na posúdenie stupňa odpovede na terapeutický protokol a na zvýraznenie možného pretrvávania ochorenia po liečbe ( štúdia minimálnej reziduálnej choroby ):
- Kompletná hematologická odpoveď : keď liečba začne vyvolávať účinok, počet leukemických buniek sa zníži. Hematologické testy už nie sú schopné detegovať aberantné klony, ale toto je možné s cytogenetickou analýzou.
- Kompletná cytogenetická odpoveď : sa získa, keď sa prítomnosť chromozómu Philadelphia (Ph) už nezistí konvenčnou cytogenetickou analýzou (štandardný prístup na monitorovanie reakcie na liečbu) alebo in situ fluorescenčnou hybridizáciou (FISH), čo je technika, ktorá hodnotí percento Ph + bunky kostnej drene. Cytogenetická analýza vykonaná na vzorke aspirovanej kostnej drene je tiež jedinou metódou na určenie prítomnosti akýchkoľvek chromozomálnych zmien, okrem chromozómu Philadelphia, s prognostickou úlohou.
- Úplná molekulová odpoveď : je dosiahnutá, keď molekulová analýza nie je schopná detegovať expresiu BCR / ABL hybridného génu. Terapia sa ukázala ako účinná a molekulárne signály, ktoré podporujú produkciu proteínov bcr-abl, sú také nízke, že ich nemožno detegovať ani pri vysoko citlivých molekulových testoch. Zvýšené hladiny transkripcie, ktoré sú monitorované, môžu indikovať stratu odpovede na liečbu.
Dosiahnutie týchto výsledkov je veľmi dôležitým výsledkom: mnohé štúdie ukazujú, že pacienti s úplnou cytogenetickou a molekulárnou odozvou majú veľmi vysokú pravdepodobnosť prežitia po dlhú dobu, bez toho, aby postupovali do zrýchlenej a / alebo blastovej fázy.
Účinnosť liečby môže ovplyvniť mnoho faktorov a preto sa v počiatočných štádiách odporúča pokračovať v testoch po 3, 6, 12 a 18 mesiacoch.
Doteraz získané informácie z klinických štúdií, ktoré definujú optimálnu odozvu a zlyhanie v rôznych časoch liečby, viedli k formulácii monitorovacej schémy, ktorá musí byť dodržaná pri správnom liečení pacienta (indikácie navrhnuté Európskou leukémiou-Net). ):
| Čas, ktorý uplynul od začiatku liečby | Základné kroky optimálnej reakcie na liečbu | Vyšetrenia, ktoré sa majú vykonať |
| 3 mesiace | Kompletná hematologická odpoveď : počet bielych krviniek a krvných doštičiek sa normalizuje, blasty nie sú detegované a slezina má normálnu veľkosť. | CBC |
| Menšia cytogenetická odpoveď :% buniek nesúcich Philadelphiu + chromozómy klesá na 65%. | Konvenčná cytogenetická analýza a FISH | |
| 6 mesiacov | Zvýšená cytogenetická odpoveď :% chromozómových buniek Philadelphie + je menej ako 35%. | Konvenčná cytogenetická analýza a FISH |
| 12 mesiacov | Kompletná cytogenetická odpoveď : v krvi alebo kostnej dreni sa nezistia žiadne bunky Philadelphia +. | Konvenčná cytogenetická analýza a FISH |
| 18 mesiacov | Kompletná molekulová odpoveď : PCR vyšetrenia sú veľmi nízke hladiny BCR / ABL génov. | Kvantitatívna molekulová analýza periférnej krvi (PCR) \ t |
Hematológ (alebo onkológ) bude schopný stanoviť určité ciele a overiť účinnosť liečby v konkrétnom klinickom prípade, keďže pacienti reagujú odlišne na liečbu a nie každý môže dosiahnuť optimálne terapeutické míľniky v rámci očakávaného časového obdobia.,
Terapeutické možnosti
Hlavným cieľom liečby CML je dosiahnutie úplnej molekulárnej remisie : ochorenie je kontrolované liečbou (aj keď úplne nezmizne) a počet vytvorených patologických klonov je dostatočne obmedzený, aby nespôsobil žiadne symptómy. Hoci nie je možné, aby väčšina ľudí úplne eliminovala leukemické bunky, liečba môže pomôcť dosiahnuť dlhodobú remisiu ochorenia.
Terapeutické ciele môžu zahŕňať:
- Obmedziť prejavy symptómov chronickej myeloidnej leukémie;
- Obnovte normálne parametre krvných buniek;
- Znížiť počet pozitívnych leukemických buniek pre chromozóm Philadelphia (Ph +) a molekulárne signály (BCR / ABL transkripty);
- Cieľom je zmiznutie chromozómov Philadelphia + (kompletná cytogenetická odpoveď).
Bežné antiblastické liečivá
Niektoré antiblastické liečivá, ako je busulfán (alkylačné činidlo) a hydroxymočovina (špecifický inhibítor syntézy DNA), sa používajú najmä v minulosti na dosiahnutie cytoredukcie a kontroly ochorenia v chronickej fáze. Konvenčná liečba viedla k zlepšeniu kvality života, ale nebola schopná významne zmeniť prirodzenú históriu ochorenia, ani zabrániť jeho progresii do fázy zrýchlenia / výbuchu.
Rekombinantný interferón-alfa
Od začiatku osemdesiatych rokov nám zavedenie interferónov do klinickej praxe umožnilo pozorovať okrem redukcie a normalizácie kvóty granulocytov aj dosiahnutie negativizácie cytogenetických a molekulárnych testov, ktoré vyvolali dlhšie trvanie chronickej fázy s následnou redukciou. vývoja v zrýchlenej a / alebo vysokopecnej fáze. Interferón-alfa znížil úlohu konvenčnej terapie CML: tento liek je schopný indukovať kompletnú cytogenetickú odpoveď u 20-30% pacientov, špecificky interferuje s transláciou proliferatívnych signálov v Ph + bunkách a inhibuje množenie nádorových progenitorových buniek. Interferón-alfa tiež pôsobí s nepriamym mechanizmom na prežitie leukemických buniek, znižuje ich bunkovú adhéziu a zosilňuje aktivitu buniek imunitného systému.
Obmedzenie použitia tohto lieku je dané jeho nezanedbateľnou toxicitou. Medzi vedľajšie účinky interferónu patrí únava, horúčka a úbytok hmotnosti. Na zlepšenie dosiahnutých výsledkov bol interferón spojený s inými cytotoxickými činidlami. Ukázalo sa, že iba asociácia interferónu s cytozínarabinozidom ( ARA-C ) poskytuje lepšie výsledky ako samotný interferón, ale bez zjavnej výhody prežitia.
Alogénna transplantácia kostnej drene
Transplantácia kmeňových buniek zo zdravého darcu kompatibilného s príjemcom (alogénny transplantát) predstavuje roky najčastejšiu terapeutickú indikáciu a dodnes je jedinou liečbou schopnou definitívne eradikovať novotvar.
Tento postup, ak sa vykonáva v chronickej fáze, môže umožniť päťročné prežitie bez ochorenia v približne 50% prípadov.
Alogénna transplantácia kostnej drene zahŕňa prvú fázu deštrukcie všetkých (alebo takmer všetkých) Ph + buniek prostredníctvom kondicionačnej terapie (chemoterapia v kombinácii s celkovým ožarovaním tela), po ktorej nasleduje rekonštitúcia hematopoetickej kostnej drene infúznymi darcovskými kmeňovými bunkami, Okrem toho lymfocyty darcovskej kostnej drene prispievajú k regulácii a / alebo eliminácii všetkých Ph + buniek s imunitne sprostredkovaným účinkom nazývaným " reakcia štep verzus leukémia " ( štep verzus leukémia ). Odozva na terapiu môže byť monitorovaná hodnotením vymiznutia alebo nie molekulárnych zmien typických pre chronickú myeloidnú leukémiu. Transplantácia alogénnej kostnej drene predstavuje terapeutickú liečbu schopnú „liečiť“ CML, ale bohužiaľ zahŕňa podiel zlyhaní spôsobených smrteľnou a / alebo opakujúcou sa toxicitou. Tento postup je v skutočnosti veľmi náročný a môže byť ovplyvnený vekom pacienta a včasnosťou transplantátu (mesiace alebo roky po diagnóze chronickej fázy): vzhľadom na jeho potenciálne nebezpečenstvo je to možné len u pacientov mladších ako 55 rokov. rokov, bez ďalších sprievodných patológií. Alogénna transplantácia je preto skutočnou terapeutickou príležitosťou len pre menšinu pacientov s CML (tiež vzhľadom na ťažkosti s nájdením kompatibilného darcu kmeňových buniek).
Nedávno bola navrhnutá autotransplantácia u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou, ktorá nie je vhodná na aloštepy (vek, nedostatok darcu, odpad, atď.). Kostná dreň pacienta, reinfúzovaná po adekvátne úmyselne cytocidnej terapii pre Ph + bunky (s antiblastickým + interferónom), by sa rekonštituovala s prevládajúcou re-expanziou Ph buniek.
Imatinib mesylát (Glivec®)
História liečby chronickej myeloidnej leukémie bola revolúciou zavedením prvého inhibítora tyrozínkinázy (imatinib mesylátu), ktorý významne prispel k zlepšeniu kvality života pacientov.
Imatinib je špecifický inhibítor BCR / ABL, navrhnutý po pochopení molekulárnej biológie ochorenia a pri liečbe chronickej Ph + leukémie.
Liek je schopný indukovať úplnú molekulárnu cytogenetickú remisiu u 80-90% pacientov a je tiež aktívny v myeloidných neoplazmoch s eozinofíliou a zapojením PDGRF (rastový faktor odvodený z krvných doštičiek, mitogén v sére zapojený do mnohých chorobných stavov, ktoré sú podporuje chemotaxiu a proliferačnú kapacitu).
Imatinib selektívne blokuje aktivitu BCR / ABL tyrozínkinázy prostredníctvom ATP inhibičného mechanizmu: liečivo viaže vysokoenergetickú molekulu (ATP) dostupnú v špecifickej doméne BCR / ABL kinázy, zabraňuje fosforylácii iných substrátov a blokuje kaskády reakcií, ktoré by boli zodpovedné za proces tvorby Ph + leukemických klonov. Použitá dávka tejto molekuly (imatinib metyzilát) sa pohybuje od 400 mg / deň do 800 mg / deň v závislosti od fázy ochorenia a odozvy. V súčasnosti je to liek prvej voľby na liečbu CML kvôli jeho pozoruhodnej účinnosti. Vedľajšie účinky reverzibilné so suspenziou a / alebo znížením dávky môžu byť odlišné (zvýšené transaminázy, nevoľnosť, kožné vyrážky, retencia tekutín atď.).
V priebehu času sa pozorovali prípady rezistencie na liek (napríklad pacienti s pokročilým ochorením) a identifikovali sa biologicko-klinické kritériá na definovanie typu odpovede na liečbu. Zdá sa, že mechanizmy zodpovedné za túto rezistenciu sú viacnásobné (mutácie v kinázovej doméne, amplifikácia / nadmerná expresia BCR / ABL, klonálna evolúcia ...). V týchto prípadoch už liečba Imatinibom nie je vhodná.
Pre pacientov v týchto podmienkach sú možné možnosti:
- Alogénna transplantácia;
- Bežná terapia (hydroxymočovina, busulfán atď.);
- interferón;
- Experimentálna terapia (s inhibítormi tyrozínkinázy druhej generácie).
Inhibítory tyrozínkinázy druhej generácie
Zlyhanie liečby imatinibom je spojené s progresiou chronickej myeloidnej leukémie v zrýchlenej a / alebo blastovej fáze a má za následok obzvlášť negatívnu prognózu. V posledných rokoch farmakologický výskum umožnil v klinickej praxi použitie inhibítorov tyrozínkinázy druhej generácie, aktívnych u pacientov, u ktorých sa vyvinula rezistencia na imatinib: Dasatinib (Sprycel®) a nilotinib (Tasigna®) sa používajú u pacientov. s CML v chronickej fáze a / alebo v progresii refraktérnej na Glivec® a sú schopné reindukovať úplné a perzistentné hematologické, cytogenetické a molekulárne reakcie. Mnohé štúdie však ukázali, že Ph + klon - vďaka svojej genetickej nestabilite - môže vyvinúť mutácie v BCR / ABL kinázovej doméne a preukázať rezistenciu voči rôznym inhibičným liečivám. Iné molekuly v experimentálnej fáze ( inhibítory tretej generácie ) sú zamerané na špecifické ciele chronickej myeloidnej leukémie; sú najmä schopné senzitizovať leukemické bunky Ph +, ktoré majú špecifické mutácie (napríklad Mk-0457 pre rezistentnú CML a mutáciu T315I, ktorá priamo ovplyvňuje väzbové miesto s imatinibom).
