Počas folikulárnej fázy ovariálneho cyklu je rast a diferenciácia folikulov procesmi podrobenými jemnej a presnej rovnováhe medzi hladinami cirkulujúcich hormónov a produkciou ich receptorov vo folikulárnych bunkách. Ak sa hladiny cirkulujúcich hormónov a vzhľad ich receptorov zhodujú, vývoj folikulov môže pokračovať; naopak, ak sa tento stav nedosiahne, folikuly prechádzajú degeneráciou a tvorbou atretických vaječníkov.
Hormonálna regulácia je základným mechanizmom na kontrolu ovariálneho cyklu.
Existuje päť hormónov, ktoré sa podieľajú na komplexnom procese pozitívnej a negatívnej spätnej väzby na reguláciu folikulogenézy:
- Gonadotropín uvoľňujúci hormón (GnRH) vylučovaný hypotalamom
- folikuly stimulujúci hormón (FSH)
- luteinizačný hormón (LH)
- estrogén
- progesterón
Hormóny produkované hypofýzou (FSH a LH) a hormóny produkované vaječníkom (estrogén a progesterón) majú antagonistické účinky (negatívna spätná väzba).
Zároveň, aby sa transformovala kontinuálna produkcia primárnych folikulov do periodického fenoménu ovulácie, musia zasiahnuť aspoň dva mechanizmy pozitívnej spätnej väzby:
- vonkajšia fáza: exponenciálna produkcia estrogénov;
- preovulačná fáza: exponenciálna produkcia FSH a LH.
Oogenéza a vývoj folikulov
Folikuly stimulujúci hormón ( FSH ) je proteínový hormón, ktorý je vylučovaný predným lalokom hypofýzy a pôsobí na gonády. Sekrécia FSH sa začína zvyšovať v posledných dňoch menštruačného cyklu a je vyššia počas prvého týždňa folikulárnej fázy. Zvýšené hladiny FSH umožňujú nábor približne 10 folikulov v antrálnej fáze (Graafove folikuly) na vstup do menštruačného cyklu. Tieto folikuly, vyvolané folikulogenézou, sú v konkurencii medzi sebou o nadvládu (počas ovulácie sa uvoľní len jedno zrelé vajíčko).
FSH hormón sa viaže na receptory buniek granulózy, podporuje ich rast a proliferáciu, čo spôsobuje zvýšenie veľkosti samotných folikulov. Okrem toho rovnaký hormón indukuje expresiu receptorov pre luteinizačný hormón (LH) na membráne buniek granulózy vo vyvíjajúcich sa folikuloch.
Pod vplyvom FSH je aktivovaný enzým estrogénsyntáza a cytochróm P450, ktoré stimulujú bunky granulosy sekréciou estrogénu.
Toto zvýšenie hladiny estrogénu stimuluje produkciu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín ( GnRH ), ktorý indukuje uvoľňovanie gonadotropínov FSH a LH z predného laloku hypofýzy, ktoré majú stimulačný účinok na rast folikulu.
Luteinizačný hormón ( LH ) má nasledujúce účinky:
- aktivuje syntézu androgénov bunkami (vonkajšia vrstva buniek granulosy). Vylučované androgény potom vedú k hladine buniek granulózy, ktoré sa majú konvertovať na estrogény;
- stimuluje proliferáciu, diferenciáciu a sekréciu folikulárnych buniek theky;
- zvyšuje expresiu LH receptorov na membráne buniek granulózy.
Zvýšený estrogén
Dva alebo tri dni pred tým, ako sa hladiny LH začnú zvyšovať, spravidla okolo siedmeho dňa cyklu, jeden z rekrutovaných folikulov sa javí ako dominantný.
Estrogény majú negatívny spätný účinok na hypotalamus a na predný hypofyzárny lalok: dominantný folikul vylučuje estrogén vo veľkých množstvách na takú úroveň, že produkcia GnRH je potlačená, čo následne inhibuje sekréciu LH a FSH.
Tento pokles produkcie hormónov LH a FSH vedie k atresii (smrti) väčšiny dominantných folikulov.
Počas počiatočných a prechodných štádií folikulárnej fázy estrogény podporujú rôzne fyziologické zmeny v celom tele, vrátane zmien v prostredí maternice, ktoré sú charakteristické pre proliferačnú fázu.
Rovnaké hormóny tiež podporujú zmeny, ktoré pripravujú telo na nasledujúce udalosti menštruačného cyklu:
- počas celej folikulárnej fázy zvyšovanie hladiny estrogénu v krvi stimuluje tvorbu novej endometriálnej vrstvy a myometria maternice;
- indukujú expresiu progesterónových receptorov na endometriálnych bunkách, čo pomáha endometriu reagovať na zvyšujúce sa hladiny progesterónu počas neskorej proliferačnej fázy a počas luteálnej fázy.
Pico LH a ovulácia
Pri nízkych koncentráciách estrogény inhibujú gonadotropíny, zatiaľ čo pri vysokých koncentráciách stimulujú ich uvoľňovanie. V neskorej folikulárnej fáze sa produkcia estrogénu exponenciálne zvyšuje, čo ovplyvňuje sekrečnú aktivitu hypotalamu a predného laloku hypofýzy a vedie k stimulácii sekrécie luteinizačného hormónu (LH).
Tieto udalosti určujú okruh pozitívnej spätnej väzby: hladiny LH sa zvyšujú, sekrécia estrogénu sa ďalej stimuluje, takže sa ďalej podporuje uvoľňovanie luteinizačného hormónu. Sekrécia LH sa dramaticky zvyšuje, čo vedie k vzostupnej fáze hladín LH v plazme (pre-ovulačný LH pík). Pod vplyvom vrcholu LH sa najprv stimuluje endokrinný účinok buniek theca a potom sa postupne vypne. V tomto bode LH hormón spôsobuje, že tieto bunky syntetizujú progestogénové hormóny.
Tieto zmeny v endokrinnej aktivite sú sprevádzané obnovením meiózy a dozrievaním cytoplazmy oocytu, ktorá kulminuje ovuláciou.
