Biologická úloha
Ako naznačuje termín, endotelíny sú skupinou peptidov vylučovaných endotelovými bunkami. Ich účinok je vazokonstrikčný a výrazne hypertenzný.
Fyziológia endotelu
Celkovo endotelové bunky tvoria najvnútornejšiu výstelku krvných ciev, čo predstavuje kontaktný prvok medzi krvou a arteriálnou stenou. Toto rozhranie, kedysi považované za obyčajné zakrytie, je v súčasnosti opísané ako skutočný dynamický a komplexný orgán. Medzi najznámejšie látky vylučované približne 3 kg endotelu prítomného v strednom organizme si spomíname:
- Oxid dusnatý: plyn uvoľnený rýchlo v reakcii na rôzne vazodilatačné stimuly a potom inaktivovaný v priebehu niekoľkých sekúnd, prejavuje vazodilatačný účinok, teda hypotenzný a inhibuje produkciu ET-1
- Endotelín (ET-1): peptid s vazokonstrikčným účinkom, teda hypertenzný, ktorý sa vyskytuje pomaly a trvá od minút do hodín. Zdá sa, že jeho syntéza zvyšuje aj obsah oxidu dusnatého, čo zase redukuje vazokonstrikciu indukovanú endotelínom s rovnovážnym účinkom
- Prostacyklíny (PGI2): inhibujú agregáciu krvných doštičiek a pôsobia ako vazodilatátory
Normálne existuje rovnováha medzi vazokonstriktívnymi a vazodilatačnými faktormi, ale keď sú endotelíny syntetizované v nadmerných množstvách, prispievajú k nástupu hypertenzie a srdcových ochorení.
V súčasnosti sú známe tri izoformy endotelu :
Endotelín-1 (ET-1) je peptid s 21 aminokyselinami: je to jediná alebo v každom prípade hlavná izoforma syntetizovaná endotelom, izolovaná prvýkrát v roku 1988 Yanagisawa; syntetizuje sa v menšej miere aj hladkým svalstvom, črevom a nadobličkami av dobrých množstvách aj obličkami a mozgom
ET-2 a ET-3 endotelíny sú namiesto toho peptidy, ktoré sa vždy skladajú z 21 aminokyselín, syntetizovaných v iných miestach tela: ET-2 je distribuovaný oveľa menej a je prítomný predovšetkým v obličkách a črevách; ET-3 sa koncentruje v mozgu, pľúcach, črevách a nadobličkách
Syntéza ET-1, schematicky znázornená na obrázku, je veľmi komplexná: vychádza z veľkej prekurzorovej molekuly, preproendotelínu, ktorý potom prechádza radom enzymatických operácií, ktoré ho najprv redukujú na "grande endotelín" (veľký ET) a potom - pôsobením enzýmu konvertujúceho endotelín (ECE-1 alebo enzým konvertujúci endotelín ) na endotelín 1 (ET-1).
Syntéza endotelínu-1 je stimulovaná mnohými faktormi s vazokonstrikčným účinkom, uvoľneným počas traumy alebo zápalových stavov.
trombín, angiotenzín II, katecholamíny, vazopresín, bradykinín, hypoxia, prozápalové cytokíny (interleukín-1, faktor nekrotizujúci nádory-α)
zatiaľ čo je zablokovaný:
oxid dusnatý, natriuretické peptidy, heparín, PGE2, PGI2, vysoký prietokový tlak
funkcie
Okrem silných vazokonstrikčných vlastností zameraných hlavne na koronárne, renálne a cerebrálne cievy s intenzitou 10-násobne vyššou ako angiotenzín - endotelín 1 tiež pôsobí:
- pozitívny inotrop na srdci (zvyšuje jeho kontrakčnú silu)
- stimulácie bunkovej proliferácie, s mitogénnym účinkom na bunky hladkého cievneho svalu
- modulátor aktivity sympatického systému a renínového angiotenzínového systému
Klinický význam
Za fyziologických podmienok je koncentrácia ET-1 v krvi pomerne nízka a v každom prípade nižšia ako koncentrácia schopná vykonávať vazokonstrikčný účinok. Endotelíny preto hrajú vedúcu úlohu pri udržiavaní bazálneho vaskulárneho tonusu, pričom pôsobia v synergii s inými faktormi.
Okrem zvýšenia krvného tlaku hrá entotelín-1 dôležitú úlohu pri zápale a aterogenéze. Masívne zvýšenie plazmatickej koncentrácie endotelínu sa skutočne vyskytuje počas závažných kardiovaskulárnych príhod, ako je kardiogénny šok, akútny infarkt myokardu, závažný chirurgický zákrok a transplantácia pečene.
- plazmatická koncentrácia ET je najvyššia v skorých štádiách akútneho infarktu myokardu a postupne klesá v nasledujúcich hodinách
- v prípade komplikovaného akútneho infarktu myokardu zostávajú hodnoty endotelínu vysoké aj niekoľko dní.
Ako laboratórny marker sa preto hladiny endotelínu 1 javia ako nepriamo úmerné času prežitia pacienta (čím vyšší a trvalejší stav pacienta je):
Hladiny endotelínu-1 sú vysoké aj v prítomnosti:
- pľúcnej hypertenzie
- zlyhanie srdca
- zlyhanie obličiek
- renálna ischémia
- cirhóza a ascites
zatiaľ čo v prítomnosti arteriálnej hypertenzie sa experimentálne údaje zdajú byť trochu nesúrodé, takže vo všeobecnosti sú hladiny endotelínu superponovateľné ako hladiny u normotenzných pacientov. Vo všeobecnosti sú hladiny ET-1 vyššie u pacientov s hypertenziou s pokročilým ochorením, pravdepodobne v dôsledku vaskulárnych komplikácií súvisiacich s hypertenziou.
Receptory endotelínu
Na uskutočnenie svojho pôsobenia endotelíny interagujú s aspoň dvoma rôznymi podtypmi receptorov:
- ET-A:
- HYPERTENZÍVNY ÚČINOK → vazokonstrikcia, zvýšená kontrakcia srdca a koncentrácia aldosterónu v krvi, čo vedie k retencii sodíka
- vysokú afinitu pre ET-1 av menšom rozsahu pre ET-2
- exprimovaný hlavne na úrovni hladkého svalstva ciev
- ET-B:
- HYPOTENZÍVNY EFEKT → stimulácia týchto receptorov - sekundárna k zvýšeniu produkcie oxidu dusnatého - indukuje vazodilatáciu s cieľom modulácie (tlmenia) vazokonstrikčných a mitogénnych účinkov endotelínu
- rovnakú afinitu pre tri izoformy
- exprimované hlavne v endotelových a hladkých svalových bunkách
Bola tiež navrhnutá existencia tretieho typu receptora
- ET-C:
- HYPOTENZNÝ EFEKT
- vysoká afinita k ET-3
- exprimovaný hlavne na úrovni nervového systému
Endotelíny a antihypertenzíva
Vyjasnené, aspoň v širšom zmysle, biologická úloha endotelínov, snahy výskumníkov zamerané na syntézu liekov schopných blokovať ich väzbu na receptor ET-A alebo na redukciu ich syntézy blokovaním aktivity enzýmu ECE- 1 ( enzým konvertujúci endotelín ); v oboch prípadoch bolo účelom liečiva anulovať vazokonstriktor, a teda hypertenzný účinok endotelínu, čím sa získali liečivá, ktoré sú veľmi užitočné pri liečbe hypertenzie a pri prevencii jej komplikácií, najmä na úrovni obličiek.
Jedným z liekov, ktoré nedávno vstúpili do terapie, je bosentan, dvojitý antagonista ETa a ETB, užitý perorálne a používaný pri liečbe pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Iné liečivá, ako je ambrisentan a sitaxentan, pôsobia ako selektívne antagonisty ETa receptora.
