ifosfamid

Ifosphamid je protirakovinový liek patriaci do triedy alkylačných činidiel. Jeho štruktúra je podobná štruktúre cyklofosfamidu, ale predstavuje rozdiely v spektre a antineoplastickej aktivite.

Ifosfamid - chemická štruktúra

indikácia

Na to, čo používa

Je indikovaný na liečbu mnohých typov rakoviny, ako sú:

Rakovina semenníkov;
Rakovina pľúc;
Hodgkinove a non-Hodgkinove lymfómy;
osteosarkóm;
Rakovina močového mechúra;
Sarkóm mäkkých tkanív;
Rakovina vaječníkov a krčka maternice;
Rakovina prsníka;
Karcinóm pankreasu;
Hypernefrom.

Pri vysokých dávkach sa ifosphamid používa na prípravnú liečbu transplantácie hematopoetických kmeňových buniek (progenitorové bunky, z ktorých pochádzajú krvinky).

varovanie

Fosfamid sa musí podávať pod prísnou kontrolou lekára, ktorý sa špecializuje na podávanie protirakovinových chemoterapeutík.

Pretože ifosphamid spôsobuje potlačenie imunitného systému, pacienti, ktorí sú liečení týmto liekom, sú viac vystavení riziku nákazy a vzniku latentných infekcií.

Ifosfamid má neurotoxicitu, takže pacienti musia byť pod prísnym dohľadom a - ak sa má vyvinúť encefalopatia - liečba liekmi sa má zastaviť.

Vzhľadom na nefrotoxicitu (toxicitu pre obličky) a urotoxicitu (toxicitu v močovom trakte) fosfamidu by sa tieto funkcie mali monitorovať u pacientov pred liečbou, počas liečby a po liečbe.

Vzhľadom na svoju kardiotoxicitu je potrebná opatrnosť pri aplikácii ifospamidu na pacientov s už existujúcou srdcovou dysfunkciou.

Ifosfamid je proliečivo, to znamená, že na uskutočnenie svojho cytotoxického účinku (toxického pre bunky) musí byť najprv aktivovaný metabolizmom v pečeni. Táto aktivácia zahŕňa tvorbu takzvaných aktívnych metabolitov eposfamidu, ktoré vykonávajú protinádorovú aktivitu.

U pacientov so zníženou funkciou pečene sa môže významne znížiť aktivácia liečiva, čo vedie k zníženiu terapeutickej účinnosti.

interakcie

Podávanie ifosfamidu v kombinácii s liekmi, ktoré môžu zvýšiť závažnosť toxických účinkov, si vyžaduje dôkladné vyhodnotenie očakávaných prínosov a rizík na individuálnom základe.

Po súbežnom podávaní ifosfamidu a iných liekov môže nastať zvýšenie hematotoxicity (toxicita pre krvné bunky) a / alebo imunosupresia:

ACE inhibítory, lieky používané na liečbu hypertenzie;
Cisplatina a karboplatina, protirakovinové liečivá;
Natalizumab, monoklonálna protilátka používaná pri liečbe roztrúsenej sklerózy a Crohnovej choroby;
Alopurinol, liek používaný na liečbu dny;
Hydrochlorotiazid, diuretikum používané na liečbu hypertenzie.

Kardiotoxicita ifospamidu sa môže zvýšiť, ak sa podáva súčasne s antracyklínom (antibiotiká s protinádorovým účinkom) alebo po liečbe rádioterapiou v oblasti srdca.

Podávanie amiodarónu (antiarytmického liečiva) v kombinácii s ifosphamidom môže zvýšiť toxicitu pre pľúca.

Ifosphamid môže zvýšiť antikoagulačnú silu warfarínu so zvýšeným rizikom krvácania.

Použitie tamoxifénu (liek proti rakovine) počas liečby ifosfamidom môže zvýšiť riziko tromboembolických komplikácií.

Nefrotoxicita fosfamidu sa môže zvýšiť v prípade súbežného užívania:

Karboplatina a cisplatina ;
Aminiglykozidové antibiotiká ;
Aciklovir, antivírusový liek;
Amfotericín B, antifungálne liečivo.

Riziko vzniku hemoragickej cystitídy sa zvyšuje súčasným užívaním ifosfamidu s busulfanom (protinádorom) alebo ak sa užíva po rádioterapii močového mechúra.

Toxické účinky na centrálny nervový systém vyvolané ifosfamidom sa môžu zvýšiť v prípade súčasného podávania antiemetík, trankvilizérov, narkotík a antihistaminík .

Súbežné podávanie ifosfamidu a liekov indukujúcich enzým môže zvýšiť produkciu toxických metabolitov. Príklady týchto liekov sú:

Fenobarbital, barbiturát;
Fenytoín, primidón a karbamazepín, lieky používané pri liečbe epilepsie;
Rifampicín, baktericídne antibiotikum;
Benzodiazepíny ;
Kortikosteroidy ;
Ľubovník bodkovaný (alebo ľubovník bodkovaný ), liečivá rastlina s antivírusovými a antidepresívnymi vlastnosťami.

Súbežné podávanie ifosfamidu a inhibítorov cytochrómu P3A4 môže napomáhať tvorbe toxických metabolitov pre centrálny nervový systém a obličky. Tieto inhibítory sú:

Ketokonazol, itrakonazol a flukonazol, antifungálne lieky;
Sorafenib, liek schválený ako primárna liečba rakoviny obličiek;
Aprepitant, liek používaný na liečbu zvracania vyvolaného antineoplastickou chemoterapiou.

Konzumácia alkoholu môže zvýšiť emetické účinky vyvolané fosfamidom.

Pacienti liečení ifosfamidom by nemali konzumovať grapefruit alebo jeho deriváty, pretože toto ovocie obsahuje látky, ktoré môžu znížiť metabolickú aktiváciu lieku.

Ifosfamid a vakcíny

Ifosphamide je schopný potlačiť imunitný systém. Toto potlačenie môže viesť k zníženej reakcii na očkovanie. Okrem toho sa u pacientov očkovaných živými oslabenými vírusovými vakcínami môžu vyvinúť infekcie a zaznamenať zvýšené vedľajšie účinky vakcíny.

Vedľajšie účinky

Ifosphamid indukuje vedľajšie účinky, ktoré závisia od rôznych faktorov, ako je typ ochorenia, ktoré sa má liečiť, množstvo podávaného liečiva a stav pacienta. Okrem toho, každý jednotlivec reaguje na terapiu iným spôsobom, takže sa nehovorí, že všetky vedľajšie účinky sa vyskytujú s rovnakou intenzitou u každého pacienta.

myelosupresia

Ifosphamid môže indukovať myelosupresiu, tj potlačiť aktivitu kostnej drene. To vedie k zníženiu tvorby krvných buniek, čo môže viesť k:

Anémia (pokles hladín hemoglobínu v krvi), hlavným príznakom nástupu anémie je pocit fyzického vyčerpania ;
Leukopénia (znížené hladiny bielych krviniek) so zvýšenou citlivosťou na kontrakcie infekcií ;
Plateletopénia (zníženie počtu krvných doštičiek) vedie k vzniku modrín a abnormálnemu krvácaniu so zvýšeným rizikom krvácania .

Toxicita na centrálny nervový systém

Liečba ifosfamidom môže spôsobiť zmätenosť, ospalosť, halucinácie, psychotické správanie, kŕče a extrapyramídové symptómy (tj podobné príznaky Parkinsonovej choroby). V niektorých prípadoch môže tiež spôsobiť kómu .

Väčšinu času tieto príznaky ustúpia po niekoľkých dňoch po ukončení liečby. Liečba však nie je vždy úplná a vyskytli sa prípady, keď bol tento typ toxicity smrteľný.

Nefrotoxicita a urotoxicita

Ifosphamide spôsobuje poruchy funkcie obličiek a močových ciest. Vedľajšie účinky spôsobené týmito typmi toxicity zahŕňajú: \ t

Pokles glomerulárnej filtrácie;
Zvýšený sérový kreatinín;
proteinúria;
cylindrúria;
fosfátov;
glykozúrie;
Akútna tubulárna nekróza;
Akútne a chronické zlyhanie obličiek;
Hemoragická cystitída;
Infekcie močových ciest.

Na zníženie toxických účinkov na obličky sa môže ifosfamid podávať v kombinácii s merkaptoetansulfonátom sodným (tiež nazývaným mesna ); táto zlúčenina je schopná viazať toxické metabolity liečiva na renálny tubul, čím sa znižuje jeho toxicita.

kardiotoxicita

Ifosfamid spôsobuje srdcovú toxicitu, ktorá - v niektorých prípadoch - je smrteľná. Vedľajšie účinky spôsobené týmto typom toxicity sú: \ t

Komorové a supraventrikulárne arytmie;
Predsieňová tachykardia;
Fibrilácia predsiení;
Komorová tachykardia bez pulzov;
Toxická kardiomyopatia vedúca k srdcovému infarktu s kongesciou a hypotenziou.

Pľúcna toxicita

Liečba ifosfamidom môže podporiť výskyt intersticiálnej pneumónie, pľúcnej fibrózy a respiračného zlyhania, v niektorých prípadoch dokonca smrteľných.

alopécia

Liečba ifosfamidom môže všeobecne viesť k vypadávaniu vlasov a vypadávaniu vlasov. Tento vedľajší účinok vo všeobecnosti vymizne po ukončení liečby.

Gastrointestinálne poruchy

Môže spôsobiť nevoľnosť, vracanie a hnačku .

Zvracanie možno kontrolovať pomocou antiemetík.

Hnačka môže byť liečená protizápalovými liekmi a je potrebné veľa piť na doplnenie stratených tekutín.

Okrem toho môže ifosphamid spôsobiť bolesť brucha, enteritídu, stomatitídu, zápchu, kolitídu a ulceráciu slizníc .

Poruchy oka

Liečba ifosfamidom môže spôsobiť rozmazané videnie, zápal spojiviek a podráždenie očí .

Toxicita ucha

Terapia ifosfamidom môže spôsobiť hluchotu, stratu sluchu, závraty a tinitus, čo je pocit zvonenia v ušiach, ktorý môže byť vnímaný ako pulzujúci hluk, ako je píšťalka, chrapotavý zvuk alebo šumivý zvuk.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Môže spôsobiť poškodenie pečene a žlčových ciest. Medzi hlavné vedľajšie účinky nájdeme poruchy funkcie pečene, hepatitídu, venookluzívne ochorenie pečene a žltačku .

Poruchy ústnej dutiny

Ifosphamid môže viesť k vzniku malých vredov ústnej dutiny, pocitu sucha v ústach a bolesti . Aby sa predišlo týmto príznakom, je dôležité, aby ste si brali veľa tekutín a pravidelne čistili zuby mäkkou zubnou kefkou.

neplodnosť

Ifosfamid interferuje s oogenézou a spermatogenézou a môže spôsobiť sterilitu u oboch pohlaví.

U žien môže spôsobiť dočasnú alebo trvalú amenoreu (prerušenie menštruačného cyklu). U chlapcov počas pred puberty môže liečba ifosfamidom indukovať oligospermiu alebo azoospermiu (redukciu alebo nedostatok spermií v ejakuláte).

karcinogenézy

Liečba ifosfamidom môže viesť k sekundárnym nádorom, ako sú akútna leukémia, lymfóm, sarkómy a rakovina štítnej žľazy. Nádory sa môžu objaviť počas aj po rokoch zastavenia chemoterapie.

Akčný mechanizmus

Ifosfamid je proliečivo, ktoré musí byť aktivované pečeňovým metabolizmom, aby sa uskutočnil jeho účinok. Potom, čo sa transformuje na svoje aktívne metabolity, bude ifosphamid schopný vykonávať svoj vlastný cytotoxický účinok.

Fosfamid je alkylačné činidlo schopné prekladať alkylové skupiny v dvojvláknovom reťazci DNA. Týmto spôsobom DNA podlieha modifikáciám, ktoré bránia bunke v replikácii správne, čo ju odsudzuje, aby podstúpila proces naprogramovanej bunkovej smrti nazývanej apoptóza .

Spôsob použitia - Dávkovanie

Je dostupný na injekciu a intravenóznu infúziu. Vyzerá ako suchý prášok, ktorý sa musí pred podaním rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle. Administrácia sa môže uskutočniť:

Cez kanylu (tenká trubica), ktorá sa vkladá do žily ramena alebo ruky;
Prostredníctvom centrálneho venózneho katétra, ktorý je vložený subkutánne do žily v blízkosti kliešťovej kosti;
Cez PICC čiaru ( Periférne vložený centrálny katéter ) sa v tomto prípade katéter vloží do periférnej žily, zvyčajne ramena. Táto technika sa používa na podávanie protirakovinových liekov po dlhšiu dobu.

Zvyčajná dávka je 50-60 mg / kg telesnej hmotnosti počas 5 po sebe nasledujúcich dní. V každom prípade dávkovanie stanovuje onkológ podľa patológie, ktorá sa má liečiť a podmienok každého jednotlivého pacienta.

V prípade imunokompromitovaných pacientov, so srdcovými, hepatálnymi a / alebo preexistujúcimi poruchami obličiek, môže byť potrebná úprava dávkovania lieku.

Aj u starších pacientov môže byť potrebné zníženie podanej dávky.

Tehotenstvo a laktácia

Ifosphamide môže mať genotoxické účinky a spôsobiť poškodenie plodu. Použitie lieku je preto kontraindikované počas tehotenstva, najmä počas prvého trimestra.

Liek sa vylučuje do materského mlieka a môže spôsobiť poškodenie novorodenca, ako je pancytopénia a hnačka. Preto by matky liečené liekom nemali dojčiť.

Fosfamid je mutagénny voči mužským a ženským zárodočným bunkám; preto pacienti oboch pohlaví, ktorí sú liečení liekom, musia prijať primerané opatrenia, aby sa vyhli otehotneniu. Po ukončení chemoterapie sa musia dodržiavať aj preventívne opatrenia po dobu najmenej šiestich mesiacov.