všeobecnosť
Neutropénia je zníženie počtu neutrofilných granulocytov cirkulujúcich v krvi. Ak je závažný, tento stav zvyšuje citlivosť na infekciu.
Existujú aj formy neutropénie s rodinným charakterom (spojené s genetickými zmenami) a idiopatické (ktorých príčina nie je známa).
Neutropénia zvyčajne zostáva asymptomatická, kým sa nevyvinie infekčný stav. Výsledné prejavy sa môžu líšiť, ale horúčka je vždy prítomná počas najzávažnejších infekcií.
Diagnóza sa uskutočňuje vyhodnotením krvného obrazu s leukocytárnym vzorcom; je však tiež dôležité identifikovať príčinu, aby sa situácia napravila tam, kde je to možné a aby sa vytvorila najvhodnejšia liečba.
V prítomnosti výraznej neutropénie je potrebné okamžite začať širokospektrálnu empirickú antibiotickú liečbu.
Liečba môže tiež zahŕňať podávanie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (G-CSF) a prijatie podporných opatrení.
Čo sú neutrofily?
Neutrofily predstavujú 50-80% populácie leukocytov (súbor bielych krviniek prítomných v krvi).
Za fyziologických podmienok hrajú tieto imunitné bunky rozhodujúcu úlohu v obranných mechanizmoch tela proti cudzím činiteľom, najmä infekčným.
Neutrofily sú schopné operovať fagocytózu, tj absorbujú a trávia mikroorganizmy a anomálne častice prítomné v krvi a tkanivách. Ich funkcie sú dokonale prepojené a integrované s funkciami systému monocytov a makrofágov a lymfocytov.
Krv dospelého subjektu normálne obsahuje 3 000 až 7 000 neutrofilov na mikroliter. Orgánom, ktorý produkuje tieto bunky, je kostná dreň, kde kmeňové bunky proliferujú a diferencujú sa na morfologicky rozpoznateľné prvky, ako sú myeloblasty. Prostredníctvom série procesov dozrievania sa z nich stávajú granulocyty (takto definované pre prítomnosť v ich cytoplazme vezikúl obsahujúcich enzymatické komplexy organizované v dobre viditeľných granulách).
Novo vytvorené neutrofily cirkulujú v krvi 7 až 10 hodín, aby migrovali do tkanív, kde žijú len niekoľko dní.
Riziko infekcií
Minimálna hodnota neutrofilných granulocytov, ktorá sa považuje za normálnu, je 1 500 na mikroliter krvi (1, 5 x 109 / l).
Závažnosť neutropénie priamo súvisí s relatívnym rizikom infekcií, ktoré je väčšie, čím viac je počet neutrofilov na mikroliter nula.
Neutropénia v každom prípade závisí od absolútneho počtu neutrofilov, definovaného vynásobením počtu celých bielych krviniek percentom neutrofilov a ich prekurzorov.
Na základe takto vypočítanej hodnoty je možné rozdeliť neutropénie na:
- Mierne (neutrofily = 1 000 až 1 500 / mikroliter krvi);
- Mierne (neutrofily = 500 až 1 000 / mikrolitre);
- Závažné (neutrofily <500 / mikrolitre);
Keď sa počet zníži na hodnoty nižšie ako 500 / mikrolitr, endogénna mikrobiálna flóra (ako napríklad v ústnej dutine alebo v črevnej hladine) môže spôsobiť infekcie.
Ak hodnota neutrofilov klesne nad 200 / mikrolitre, zápalová odpoveď môže byť neúčinná alebo neprítomná.
Najviac extrémna forma neutropénie sa nazýva agranulocytóza .
príčiny
Neutropénia môže závisieť od nasledujúcich fyziopatologických mechanizmov:
- Porucha produkcie granulovaných neutrofilov : môže to byť vyjadrenie nedostatku výživy (napr. Vitamín B12) alebo neoplastická orientácia hematopoetických kmeňových buniek (napr. Myelodysplázia a akútna leukémia).
Okrem toho nedostatok alebo znížená produkcia neutrofilov môže byť dôsledkom genetických zmien (ako sa to deje v kontexte rôznych vrodených syndrómov), poškodenia kmeňových buniek (medulárna aplázia) alebo nahradenia hematopoetického tkaniva neoplastickými bunkami ( napr. lymfoproliferatívne ochorenia alebo pevné nádory).
- Distribúcia abnormalít : môže sa vyskytnúť v dôsledku nadmerného záchvatu sleziny cirkulujúcich neutrofilov; typickým príkladom je hypersplenizmus charakteristický pre chronické ochorenia pečene.
- Znížené prežitie v dôsledku zvýšenej deštrukcie alebo zvýšeného využitia : marginalizácia v tkanivách a sekvestrácia neutrofilov rozpoznáva genézu rôznych druhov (napr. Lieky, vírusové infekcie, idiopatické, autoimunitné ochorenia atď.).
Akútna a chronická neutropénia
Neutropénia môže mať krátke alebo dlhé trvanie.
- Akútna neutropénia nastáva v priebehu niekoľkých hodín alebo niekoľkých dní; táto forma sa vyvíja hlavne vtedy, keď je použitie neutrofilov rýchle a ich produkcia chýba.
- Chronická neutropénia trvá mesiace alebo roky a vo všeobecnosti vyplýva zo zníženej produkcie alebo nadmernej sekvestrácie slezinných neutrofilov.
klasifikácia
Neutropénia môžu byť rozdelené na:
- Neutropénia v dôsledku vnútorných defektov myeloidných buniek alebo ich prekurzorov;
- Neutropénia zo získaných príčin (tj v dôsledku vonkajších faktorov myeloidných progenitorov).
Klasifikácia neutropénie | |
Neutropénia z vnútorných defektov |
|
Získaná neutropénia |
|
Neutropénia z vnútorných defektov
Neutropénia z vnútorných defektov myeloidných buniek alebo ich prekurzorov je zriedkavá forma, ale ak sú prítomné, najčastejšie príčiny zahŕňajú:
- Idiopatická chronická neutropénia : heterogénna skupina zriedkavých a málo známych porúch zahŕňajúcich kmeňové bunky orientované na myeloid.
- Vrodená neutropénia : zahŕňa rôzne hematologické poruchy prítomné od narodenia, v podstate v dôsledku defektov ovplyvňujúcich kmeňové bunky a ktoré sa môžu vyskytnúť pri konštantnej granulocytopénii (napr. Závažná vrodená neutropénia) alebo cyklickej.
Ťažká vrodená neutropénia (alebo Kostmannov syndróm) je genetické ochorenie charakterizované zastavením dozrievania v kostnej dreni série granulocytov v štádiu promyelocytov. To vedie k absolútnemu počtu neutrofilov menej ako 200 jednotiek na mikroliter. Kostmannov syndróm je spojený s mutáciou niekoľkých génov, vrátane ELA2, ktorá kóduje neutrofilnú elastázu (enzým uvoľňovaný neutrofilmi počas zápalového procesu).
Familiárna cyklická neutropénia je zriedkavá kongenitálna granulocytopoetická porucha, ktorá sa zvyčajne prenáša s autozomálne dominantným vzorom, v ktorom sa pozorujú epizódy neutropénie v pravidelných intervaloch približne 21 dní.
Neutropénia môže byť tiež dôsledkom zlyhania kostnej drene v dôsledku zriedkavých syndrómov (napr. Hypoplázia chrupaviek, vrodená dyskeratóza, glykogenóza typu IB a Shwachman-Diamond syndróm).
Neutropénia je tiež významným aspektom myelodysplázie a aplastickej anémie a môže byť prítomná aj pri dysgamaglobulinémii a paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii.
Získané neutropénie
Získaná neutropénia môže byť výsledkom mnohých príčin; Medzi najčastejšie patria: užívanie drog, infekcií a infiltračných procesov kostnej drene.
Po infekcii neutropénia
Infekcie, ktoré spôsobujú neutropéniu, sú častejšie tie vírusové, najmä varicella, rubeola, osýpky, mononukleóza, chrípka, cytomegalovírus, Kawasakiho choroba a hepatitída A, B a C.
Mechanizmy môžu narušiť produkciu, distribúciu alebo prežitie (indukciou imunitne sprostredkovanej deštrukcie alebo rýchleho použitia) neutrofilov. Okrem toho vírusy môžu indukovať tvorbu protilátok a spôsobiť chronickú imunitnú neutropéniu.
Ďalšie infekcie, ktoré môžu spôsobiť miernu redukciu cirkulujúcich neutrofilov, sú infekcie Staphylococcus aureus, brucelóza, tularémia, rickettsiosi a tuberkulóza.
Liečebná neutropénia
Drog indukovaná je jednou z najčastejších foriem neutropénie.
Niektoré lieky môžu znížiť produkciu alebo zvýšiť deštrukciu neutrofilov prostredníctvom priamej inhibície a / alebo protilátky sprostredkovanej prekurzormi kostnej drene alebo periférnymi granulocytmi. Niektoré lieky môžu tiež vyvolať reakcie z precitlivenosti.
V niektorých prípadoch môže byť neutropénia závislá od dávky, najmä keď sa stanovia terapeutické protokoly, ktoré potláčajú aktivitu kostnej drene.
Medzi lieky, ktoré môžu indukovať neutropéniu, patria antiblastické (antracyklínový cyklofosfamid a metotrexát etopozid), antibiotiká (penicilamín, kavalosporín a chloramfenikol) antiarytmiká (amiodarón, prokaínamid a tokainid), antiepileptiká (karbamazepín a fenylidantoín), fenotiazíny (chlórpromazín a promazín) a ACE- inhibítory (kaptopril a enalapril).
Neutropénia v dôsledku infiltrácie kostnej drene
Infiltrácia kostnej drene leukémiou, myelómom, lymfómom alebo pevnými metastatickými nádormi (ako sú nádory prsníka alebo prostaty) môže ohroziť tvorbu neutrofilov.
Autoimunitná neutropénia
Autoimunitné neutropénie môžu byť akútne, chronické alebo epizodické. Tieto môžu závisieť od produkcie protilátok proti cirkulujúcim neutrofilom alebo ich prekurzorom.
Väčšina pacientov s touto formou neutropénie má základné autoimunitné alebo lymfoproliferatívne ochorenie (napr. SLE a Feltyho syndróm).
Iné príčiny
- Neutropénia v dôsledku neúčinnej produkcie kostnej drene sa môže vyskytnúť počas anémie spôsobenej nedostatkom vitamínu B12 alebo folátu.
- Alkohol môže prispievať k neutropénii inhibíciou medulárnej neutrofilovej odpovede pri niektorých infekciách.
- U pacientov s hyperglykémiou sa môže pozorovať neutropénia v súvislosti s ketoacidózou.
- Hypersplenizmus sekundárny v dôsledku akejkoľvek príčiny môže viesť k skromnej neutropénii.
príznaky
Neutropénia sama o sebe nespôsobuje žiadne príznaky, ale zvyšuje riziko a závažnosť zmluvných infekcií, najmä bakteriálnych a plesňových infekcií; táto predispozícia úzko súvisí s príčinami, stupňom a trvaním ochorenia.
Horúčka je často jedinou indikáciou prebiehajúcej infekcie.
Pacient s neutropéniou môže trpieť na zápal stredného ucha, zápal mandlí, faryngitída, stomatitída, zápal ďasien, zápal perianu, kolitída, sinusitída, paronychia a kožná vyrážka. Tieto infekčné komplikácie sú často nebezpečné pre subjekty, ktoré majú zhoršený imunitný systém, pretože sa môže vyskytnúť závažná smrteľná rýchlo sa vyvíjajúca septikémia.
Riziko infekcií ovplyvňuje aj integrita kože a slizníc, tkanivové vaskulatúry a nutričný stav pacienta; najčastejšími baktériami sú koaguláza-negatívne stafylokoky a Staphylococcus aureus .
Pacienti s dlhodobou neutropéniou po transplantácii kostnej drene alebo chemoterapii a pacienti liečení vysokými dávkami kortikosteroidov sú náchylnejší na plesňové infekcie.
diagnóza
Klinická prezentácia umožňuje počiatočnú diagnostickú orientáciu: neutropénia by mala byť podozrivá u jedincov, ktorí majú časté, závažné alebo atypické infekcie, najmä ak sa považujú za rizikové (napr. Pacienti na cytotoxických liekoch).
Potvrdenie je dané krvným obrazom s leukocytárnym vzorcom (alebo emogramom), jednoduchým krvným testom, ktorý umožňuje stanovenie percenta rôznych bunkových typov leukocytov (bielych krviniek) prítomných v periférnom krvnom nátere.
Diagnóza neutropénie obyčajne nastáva, keď je absolútny počet neutrofilných granulocytov nižší ako 1 500 na mikroliter krvi (1, 5 x 109 / l). Pozorovanie periférneho krvného náteru tiež umožňuje prvú patogenetickú klasifikáciu, ktorá sa potom prehĺbi histologickým a cytologickým vyšetrením kostnej drene.
Ak chcete zistiť, či je infekcia prítomná, laboratórne vyšetrenia by sa mali vykonať rýchlo. Na účely hodnotenia sú potrebné krvné kultúry, analýza moču a zobrazovacie štúdie (RTG hrudníka, CT dutín nosnej sliznice a brucha atď.).
Následne sa musí stanoviť mechanizmus a príčina neutropénie, aby sa dosiahla najvhodnejšia liečba. Anamnéza je určená na zistenie príjmu liečiva a možného vystavenia toxínom. Na druhej strane fyzikálne vyšetrenie by malo zhodnotiť prítomnosť splenomegálie a príznaky iných okultných porúch (napr. Artritídy alebo lymfadenopatie).
Štúdia vzorky aspirátu kostnej drene alebo biopsie kostnej drene umožňuje stanoviť, či je neutropénia spôsobená zníženou produkciou alebo či je sekundárna v dôsledku zvýšenej deštrukcie alebo použitia granulocytov. Cytogenetická analýza a imunofenotypické štúdie hematopoetickej šnúry môžu tiež pomôcť identifikovať špecifickú príčinu (napr. Aplastická anémia, myelofibróza a leukémia).
Výber ďalších vyšetrení je určený trvaním a závažnosťou neutropénie a výsledkami fyzikálneho vyšetrenia.
liečba
V prítomnosti ťažkej neutropénie je potrebné včasné podávanie širokospektrálnej empirickej antibiotickej liečby. Antifungálna liečba (napr. Azoly, echinokandíny alebo polyény) sa má pridať, ak horúčka pretrváva 4 dni po aplikácii antibiotického režimu.
Liečba sa potom musí upraviť na základe výsledkov kultúr a antibiogramu, kvôli riziku výberu rezistentných mikroorganizmov.
Antibiotická / antifungálna liečba môže byť spojená s používaním myeloidných rastových faktorov - ako je G-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov) alebo GM-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov) - ktoré podporujú diferenciáciu. Prekurzory neutrofilov a aktivujú mobilizáciu kmeňových buniek v kostnej dreni.
Niekedy môžu byť na ovplyvnenie produkcie, distribúcie a deštrukcie neutrofilov použité vitamíny, imunoglobulíny, imunosupresíva, kortikosteroidy a transfúzie granulocytov.
