MTHFR mutácia G.Bertelliho

všeobecnosť

Mutácia MTHFR je genetický defekt ovplyvňujúci enzým metylén-tetrahydrofolát reduktázy. Táto aberácia súvisí s hyperhomocysteinémiou (zvýšené hladiny homocysteínu v plazme) a ovplyvňuje metabolizmus folátov .

Mutácia MTHFR génu sa prenáša autozomálne recesívnym spôsobom a je zodpovedná za zníženie aktivity enzýmu, na ktorý kóduje. Tento jav bol identifikovaný ako rizikový faktor pre rozvoj trombózy, ischemickej choroby srdca, spontánnych potratov a defektov nervových trubíc .

Analýza mutácie MTHFR sa uskutočňuje zo vzorky krvi.

čo

Mutácia MTHFR je genetický defekt, ktorý spôsobuje redukciu alebo stratu aktivity metylén-tetrahydrofolát reduktázového enzýmu. Dôsledkom tohto javu je zvýšenie hodnôt homocysteínu v krvi a zároveň zníženie plazmatických hladín kyseliny listovej .

Gene MTHFR: Čo je to?

Gén MTHFR kóduje enzým nazývaný metylén-tetrahydrofolátreduktáza . Ten sa zúčastňuje na konverzii 5, 10-metylén-tetrahydrofolátu na 5-metyltetrahydrofolát, čo je molekula, ktorá umožňuje remetyláciu homocysteínu na metionín prostredníctvom intervencie vitamínu B12 ako kofaktora.

Transformácia homocysteínu na metionín je veľmi dôležitým metabolickým štádiom. Vysoká hladina tejto látky v krvi (hyperhomocysteinémia) súvisí so zvýšením kardiovaskulárneho rizika a iných príbuzných ochorení.

Režim prenosu

Gén MTHFR sa môže podrobiť mutáciám, ktoré sa prenášajú recesívnym spôsobom . To znamená, že choroba sa môže exprimovať, keď je genotyp homozygotný, tj má obe mutované alely génu (poznámka: ak je genotyp heterozygotný, namiesto toho je definovaný stav zdravého nosiča).

Na európskej úrovni sa mutácia MTHFR vyskytuje v 3, 5% celkovej populácie; heterozygotnosť postihuje asi 43-45% ľudí (zdravých nosičov), zatiaľ čo homozygotnosť - to je stav, ktorý zahŕňa prejav choroby - je prítomná v 8-15% prípadov.

U homozygotných jedincov je aktivita MTHFR enzýmu znížená o 50-70% . To má za následok zvýšenie homocysteínu v krvi (hyperhomocysteinémia), a teda vyššie riziko vzniku kardiovaskulárneho ochorenia .

Okrem toho u tehotných žien s nedostatkom kyseliny listovej je prítomnosť mutácie MTHFR tiež rizikovým faktorom pre defekty neurálnej trubice .

Pre čo je enzým MTHFR?

• Metylén-tetrahydrofolátreduktáza ( MTHFR ) je enzým, ktorý sa podieľa na transformácii 5-10-metylén-tetrahydrofolátu (THF) na 5-metyl-THF, čo je najhojnejšia cirkulujúca forma kyseliny listovej.
• Kyselina listová slúži ako donor metylu (alebo metylová skupina) v remetylácii homocysteínu (aminokyselina normálne prítomná vo veľmi malých množstvách v bunkách tela) na metionín (esenciálna aminokyselina, ktorú telo môže získať len z výživy). Vitamín B12 je potrebný pre túto reakciu, katalyzovanú metionínsyntázou. V praxi enzým MTHFR znižuje koncentráciu homocysteínu a transformuje ho na metionín.
• Mutácia určuje produkciu mutovaného MTHFR so zníženou enzymatickou aktivitou asi 50% : v dôsledku toho dochádza k zvýšeniu homocysteínu v krvi, a tým k zvýšenému riziku vaskulárneho ochorenia. Pri nedostatočnej výžive kyseliny listovej predstavuje prítomnosť mutovaného enzýmu aj rizikový faktor pre defekty nervových trubíc u tehotných žien.

Čo je homocysteín?

• Mutácia MTHFR je jednou z najbežnejších genetických zmien, ktoré sa podieľajú na metabolizme homocysteínu .
• Homocysteín je aminokyselina síry (tj obsahuje atóm síry), ktorej metabolizmus je regulovaný vďaka zásadnému zásahu enzýmov a vitamínov. Keď sa táto látka vytvorí v bunkách, rýchlo sa premení na iné produkty.
• Kontrola hodnôt homocysteínu v krvi ( homocysteinémia ) umožňuje diagnostikovať nedostatok kyseliny listovej alebo vitamínu B12.
• Zvýšené hladiny homocysteínu v krvi sú považované za kardiovaskulárne rizikové faktory, predisponujúce k rozvoju aterosklerózy, ischemickej choroby srdca, cievnej mozgovej príhody a chorôb periférnych ciev v dôsledku lipidových depozitov.

Čo je mutácia MTHFR C677T?

Mutácia MTHFR je genetický defekt, ktorý bráni premene homocysteínu na metionín, čo vedie k zvýšeniu homocysteinémie, najmä u jedincov, ktorých príjem kyseliny listovej nie je optimálny. Táto zmena tiež určuje pokles hladín cirkulujúceho folátu.

V súčasnosti je známych asi 40 rôznych genetických odchýlok proti MTHFR.

• Najčastejším defektom je nahradenie cytozínu (C) v tymíne (T) na nukleotide v polohe 677 génu MTHFR ( mutácia MTHFR C677T alebo 677C> T ). To zodpovedá prítomnosti Alaniny s Valínom v aminokyselinovom reťazci variantu enzýmu v porovnaní s normálnou formou. U jedincov homozygotných pre mutáciu MTHFR C677T je aktivita enzýmu znížená o 50%. Mutácia MTHFR C677T je spojená s kardiovaskulárnymi problémami, hyperhomocysteinémiou, poruchami migrény a nervových trubíc v prvom trimestri gravidity.
• Ďalšou mutáciou spojenou so zníženou aktivitou MTHFR je nahradenie adenínu (A) cytozínom (C) v polohe 1298 (genetický variant A1298C). Najmä homozygotné nosiče si zachovávajú enzymatickú aktivitu 60%. Mutácia MTHFR A1298C je spojená s dráždivým črevom, fibromyalgiou, chronickou bolesťou a poruchami súvisiacimi s náladou.

Dvojitá heterozygotnosť alebo kopresencia mutácií MTHFR C677T a A1298C zachováva enzymatickú aktivitu rovnajúcu sa 50-60%.

Prečo meriate

Vyhodnotenie mutácie MTHFR je indikované v prípadoch, kde existuje podozrenie, že genetické príčiny spôsobujú zvýšenie homocysteínu.

Mutácia MTHFR sa analyzuje, pretože sa považuje za rizikový faktor pre rôzne ochorenia, najmä v prítomnosti sprievodného nedostatku kyseliny listovej alebo vitamínu B12 (kofaktory enzýmu metylén-tetrahydrofolát reduktázy). Medzi ne patria ochorenia srdca, mŕtvica, vysoký krvný tlak (hypertenzia), preeklampsia (zvýšený krvný tlak v tehotenstve), psychiatrické poruchy a niektoré konkrétne formy rakoviny.

Kedy je analýza predpísaná?

Lekár môže indikovať hodnotenie mutácií MTHFR C677T a A1298C, keď pacient prezentuje:

• Znalosť kardiovaskulárnych ochorení;
• Venózny tromboembolizmus (venózna trombóza alebo pľúcna embólia);
• Kardiovaskulárne ochorenia s predčasným nástupom;
• Opakované prírodné potraty (poliabortività).

Test sa môže tiež odporučiť pred použitím perorálnych kontraceptív.

Vyšetrenie môže lekár indikovať ako súčasť prenatálneho skríningu (na plodovej vode alebo choriových klkov) a novorodencov.

Súvisiace skúšky

MTHFR mutácia môže byť podozrivá z dávkovania homocysteínu v plazme alebo moči. Ďalšie vyšetrenia súvisiace s vyhľadávaním mutácií MTHFR zahŕňajú:

• Dávkovanie folátu (kofaktor v homocysteínovej remetylácii; bez toho sa hladiny homocysteínu v plazme zvyšujú);
• Vyhľadajte mutácie faktora V alebo faktora II koagulácie, ktoré môžu predisponovať k trombotickým javom.

Normálne hodnoty

Mutácia MTHFR je spravidla neprítomná .

Súvisiace patológie

Mutácia MTHFR je zodpovedná za celý rad patologických stavov, ktoré sa môžu vyskytnúť počas vývoja plodu (napr. Defekty neurálnej trubice) alebo počas života v dospelosti. Dôsledky tejto anomálie sú rôzne a zahŕňajú oneskorenia v psycho-motorickom vývoji, defekty nervových trubíc počas vývoja plodu (napr. Spina bifida), trombotické javy, mŕtvicu, infarkt, placentárne oddelenie a poruchy plodnosti vo všeobecnosti.

hyperhomocysteinémia

Mutácia MTHFR je jednou z príčin, ktorá môže určiť hyperhomocysteinémiu (zvýšenie hladiny homocysteínu v plazme). V skutočnosti sú postihnutí ľudia schopní transformovať homocysteín na metionín.

Dôsledkom hyperhomocysteinémie je zvýšené riziko vzniku trombotických epizód, mŕtvice, aterosklerózy a infarktu myokardu.

Mechanizmus, ktorým je nadbytok homocysteínu po mutácii MTHFR spojený s touto zvýšenou predispozíciou k manifestným kardiovaskulárnym ochoreniam, nie je ešte úplne jasný, ale zdá sa, že je spôsobený zmenami v koagulácii a poškodením endoteliálnej steny ciev. sanguinea.

Hyperhomocysteinémia môže byť spojená s pôvodne jemnými a nešpecifickými príznakmi a príznakmi, ako sú:

• hnačka;
• závraty;
• Zmysel pre únavu a slabosť;
• Strata chuti do jedla;
• bledosť;
• Zrýchlený tep;
• Dýchavičnosť;
• Bolesť v ústach a jazyku;
• Brnenie, znecitlivenie a / alebo pálenie na nohách, rukách, rukách a nohách.

Hyperhomocysteinémia súvisí s rôznymi ďalšími dôsledkami, ako je predispozícia k rozvoju krehkosti kostí, neurodegeneratívne patológie (ako je senilná demencia a Alzheimerova choroba) a preeklampsia počas tehotenstva.

V prítomnosti mutácie MTHFR sa homocysteín môže tiež nachádzať v moči, čo má za následok stav známy ako homocysteín . V skutočnosti je homocysteín vylučovaný z tela močom vo forme cystínu.

Treba poznamenať, že mutácie MTHFR C677T a A1298C predstavujú kardiovaskulárny rizikový faktor najmä u subjektov s nízkymi hladinami folátu v plazme (alebo vitamínom B9). To podčiarkuje dôležitosť tak v prevencii, ako aj v terapii nutričného príjmu kyseliny listovej.

Poruchy nervových trubíc

Niektoré varianty mutácie MTHFR (polymorfizmy génu) sú spojené so zvýšeným rizikom defektov neurálnej trubice . Ide o súbor vrodených malformácií, ktoré sú sekundárne k neuzavretiu nervovej trubice, v období vývoja centrálneho nervového systému (17. - 30. deň od ovulácie).

Neurálna trubica je štruktúra prítomná v embryu, ktorá sa vyvíja, čo vedie k vzniku mozgu a miechy. Spočiatku to vyzerá ako malá stuha látky, ktorá sa pomaly prehýba dovnútra. Ak sa tento proces neuskutočňuje správne, tvorba miechy a mozgu je nezvratne narušená.

V závislosti od typu mutácie MTHFR a prítomnosti ďalších sprievodných faktorov sa môžu vyvinúť rôzne patológie, ktoré sa pohybujú od najťažších foriem - nekompatibilných s postnatálnym životom (ako je anencefália) - až po miernejšie formy, ktoré sa dajú chirurgicky korigovať (napr. malé meningocely).

ANENCEPHALIA je jednou z najčastejších porúch, ktoré sa vyskytujú v prípade mutácie MTHFR. Táto veľmi závažná vrodená malformácia je charakterizovaná nedostatkom vývoja mozgových a lebkových kostí. Táto podmienka nie je bohužiaľ kompatibilná so životom: postihnuté deti sú predčasne zomreté alebo prežijú len niekoľko hodín.

Ďalšou poruchou neurálnej trubice spôsobenou mutáciou MTHFR je SPINA BIFIDA . Táto malformácia centrálneho nervového systému prítomná od narodenia je spôsobená neúplným uzavretím jedného alebo viacerých stavcov počas vývoja kostry. Tento defekt spočíva najmä v nedostatku fúzie na strednej čiare dvoch jadier osifikácie nervového oblúka. Výsledkom je, že časť miechy môže vyčnievať cez otvor v chrbtici, s trvalým poškodením nervových zakončení. Spina bifida sa môže vyskytnúť aj v prítomnosti nedostatku nutričnej folátu, čo je dôvod, prečo sa ženám, ktoré plánujú tehotenstvo a na nasledujúce mesiace, dôrazne odporúča, aby užívali kyselinu listovú ako doplnok výživy.

Iné poruchy

Rôzne vedecké štúdie ukázali, že mutácia MTHFR je potenciálnym rizikovým faktorom pre niekoľko ďalších ochorení, vrátane:

• Rozrezaný okraj (vrodená vada, pri ktorej dochádza k prasknutiu v hornom pyske a v otvore v streche úst);
• Vysoký krvný tlak (hypertenzia);
• Preeklampsia alebo gestaza (zvýšenie krvného tlaku počas tehotenstva);
• Psychiatrické poruchy;
• Niektoré špeciálne formy rakoviny.

Ako ho zmerať

Prítomnosť mutácie MTHFR sa uskutočňuje na vzorke venóznej krvi.

Tradičná diagnóza zahŕňa biochemické testy na identifikáciu hladiny homocysteínu v krvi . Alternatívne je možná analýza a typizácia mutácií v ľudskom géne MTHFR technikami molekulárnej biológie .

príprava

Pred odberom krvi nie je potrebná žiadna špeciálna príprava na analýzu mutácie MTHFR.

Interpretácia výsledkov

Výsledky vyšetrenia ukazujú, či je pacient nosičom zmien v géne, ktorý kóduje enzým MTHFR.

Mutácia MTHFR je spojená so zvýšenými hladinami homocysteínu a zníženými hladinami folátu v plazme.

Nadbytok homocysteínu v krvi sa považuje za rizikový faktor kardiovaskulárnych ochorení a venózneho tromboembolizmu. V prítomnosti nízkych hladín folátu v plazme MTHFR mutácia ďalej zvyšuje predispozíciu k rozvoju týchto patologických stavov. To podčiarkuje dôležitosť tak v prevencii, ako aj v terapii nutričného príjmu kyseliny listovej.

Nedostatok potravy tohto prvku je tiež rizikovým faktorom pre poruchy nervových trubíc u tehotných žien.

Vedieť

Na zníženie rizika defektov neurálnej trubice, ako je napríklad spina bifida, sa odporúča ženám, ktoré plánujú tehotenstvo, doplnok tehotenstva o 4 mg / deň kyseliny listovej, počnúc od predkoncepčného obdobia (najmenej 1 mesiac pred počatím). ), ktoré majú pokračovať až do tretieho mesiaca tehotenstva. Nízky príspevok tohto prvku počas gestácie by mohol v skutočnosti prispieť k prejaveniu malformácie, ku ktorej prispieva mutácia MTHFR.