všeobecnosť
Vazodilatátory sú liečivá, ktoré pôsobia relaxačne proti svalovinám krvných ciev, s následnou dilatáciou.
Preto sa vazodilatačné liečivá používajú hlavne pri liečbe hypertenzie .
Podrobnejšie, artériové dilatátory znižujú systémovú vaskulárnu rezistenciu, znižujúc post-load na ľavej komore; Z tohto dôvodu sa väčšinou nachádzajú v liečbe srdcového zlyhania, angíny a systémovej pľúcnej hypertenzie.
Dilatátory žíl, na druhej strane znižujú pre-zaťaženie srdca a znižujú hydrostatický tlak kapilár, čím pôsobia proti nástupu edému. Tieto vazodilatátory sa niekedy používajú pri liečení srdcového zlyhania, ale sú vhodnejšie na liečenie systémového a pľúcneho edému, ktorý spôsobuje.
Lieky na vazodilatátory môžu byť rozdelené do rôznych tried, a to ako funkcia ich chemickej štruktúry a ako funkcia mechanizmu pôsobenia, ktorým vykonávajú svoju činnosť.
Tieto triedy budú stručne opísané nižšie.
Antagonisti kanálov Lenti del Calcio
Tieto konkrétne vazodilatačné liečivá účinkujú tak, že antagonizujú vápnikové kanály závislé od napätia typu L (inak definované ako pomalé vápnikové kanály), prítomné predovšetkým v hladkých svaloch krvných ciev. Pritom tieto lieky pôsobia proti vazálnej konstrikcii a indukujú vazodilatáciu.
To je možné, pretože vápnik hrá zásadnú úlohu v mechanizmoch kontrakcie hladkého svalstva. Po zvýšení intracelulárnych hladín iónov vápnika v skutočnosti tieto rovnaké katióny tvoria komplex s kalmodulínom, konkrétnym typom plazmového proteínu. Tento komplex spôsobuje aktiváciu kinázy, ktorá indukuje fosforyláciu ľahkého reťazca myozínu, dôsledkom čoho je kontrakcia hladkého svalstva ciev.
Blokovaním vápnikových kanálov typu L je teda kaskáda signálov vedúcich k svalovej kontrakcii inhibovaná proti smeru toku, čím sa podporuje výskyt vazodilatácie.
Táto kategória vazodilatátorov obsahuje aktívne zložky, ako sú:
- Dihydropyridíny, ako je amlodipín (Norvasc®), nimodipín (Nimotop®) a nifedipín (Adalat®). Najmä tento posledný účinný prostriedok vykonáva svoj vazodilatačný účinok hlavne na úrovni koronárnych artérií.
- Verapamil (Isoptin®) a diltiazem (Altiazem®). Je potrebné zdôrazniť, že tieto blokátory kalciových kanálov sa tiež používajú pri liečbe srdcových arytmií; z tohto dôvodu sú niekedy zoskupené do kategórie antiarytmických liekov.
Nitroderiváty s vazodilatačným účinkom
Tieto konkrétne typy vazodilatačných liečiv vykonávajú svoj účinok, relaxáciu hladkého svalstva ciev, uvoľňovaním oxidu dusnatého (NO).
Oxid uhoľnatý je plyn so silnými vazodilatačnými vlastnosťami, ktorý je prirodzene produkovaný bunkami endotelu krvných ciev. Po uvoľnení je NO schopný podporovať produkciu cyklického GMP (cyklického guanozínmonofosfátu), čo vedie k vzniku kaskády chemických signálov, ktoré vedú k relaxácii hladkých svalov.
Preto sa nitroderivatívne zlúčeniny, ak sa predpokladajú, podrobia transformáciám, ktoré vedú k syntéze NO, ktorá je priamo zodpovedná za vazodilatačnú aktivitu, ktorej sú tieto lieky vybavené.
Nitroprusát sodný ( Nitroprussiate® sodný) patrí do tejto kategórie vazodilatačných liekov.
Aktivátory draslíkových kanálov
Vazodilatátory patriace do tejto kategórie sú schopné vykonávať svoju činnosť prostredníctvom aktivácie draslíkových kanálov citlivých na ATP prítomných na hladkom svalstve ciev. Vďaka otvoreniu týchto kanálov dochádza v skutočnosti k zvýšeniu úniku draslíkových iónov z bunky, čo spôsobuje hyperpolarizáciu membrány. Hyperpolarizácia bunkovej membrány má za následok uzatvorenie napäťovo závislých vápnikových kanálov s následným znížením hladín vápnika v plazme. To všetko nakoniec vedie k uvoľneniu hladkých svalov, teda k vazodilatácii.
Účinné látky ako pinacidil, nicorandil a minoxidil patria do tejto kategórie vazodilatátorov. Táto aktívna zložka sa však už nepoužíva ako vazodilatačné činidlo, pretože spôsobuje určitý typ vedľajšieho účinku: hyperrichózu. V súčasnosti je v skutočnosti minoxidil dostupný vo farmaceutických formuláciách vhodných na použitie na kožu a používa sa pri liečení alopécie rôzneho pôvodu a povahy.
Nakoniec je diazoxid tiež účinnou zložkou, ktorá môže byť zaradená do kategórie vazodilatátorov aktivujúcich draslíkové kanály. Táto účinná zložka sa však používa viac na zvýšenie hladiny glukózy v krvi ako na jej vazodilatačné vlastnosti a v súčasnosti sa používa pri liečbe hypoglykémie.
Inhibítory fosfodiesterázy
Fosfodiesterázy sú konkrétnymi typmi enzýmov, ktorých úlohou je rozkladať fosfodiesterové väzby.
Existuje najmenej jedenásť rôznych izoforiem enzýmu fosfodiesteráza. Z hľadiska vazodilatácie hladkého svalstva sú záujmové izoformy fosfodiesterázy typu 3 (alebo PDE3, nachádzajúce sa vo vaskulárnom hladkom svalstve a v srdci) a fosfodiesterázy typu 5 (alebo PDE5, umiestnené v svalovine). hladké cievy, obe z corpus cavernosum penisu).
Fosfodiesterázy typu 3 majú za úlohu degradovať cyklický AMP (cyklický adenozín monofosfát), čím sa vytvára vazokonstrikcia.
V skutočnosti cyklický AMP normálne vykonáva pôsobenie vazodilatačného typu prostredníctvom aktivácie defosforylačného mechanizmu myozínového ľahkého reťazca, ktorý v skutočnosti spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva ciev.
Inhibítory PDE3 teda indukujú zvýšenie dostupnosti cyklického AMP, čo vedie k vazodilatácii.
Vasodilatátory selektívneho inhibítora PDE3 patria k aktívnym zložkám, ako je amrinón, milrinón a enoximón .
Fosfodiesterázy typu 5 sú tiež prítomné na hladkom svalstve ciev, ale ich úlohou na rozdiel od PDE3 je degradovať cyklický GMP. Inhibítory PDE5 preto podporujú vazodilatáciu zvýšením hladín cyklických GMP (pozri mechanizmus účinku nitroderivatívnych vazodilatátorov).
Avšak selektívne inhibítory PDE5 - hoci pôvodne koncipované ako antihypertenzíva - sa v súčasnosti používajú hlavne pri liečbe erektilnej dysfunkcie, práve preto, že majú vazodilatačný účinok dokonca na úrovni kavernóznych tiel penisu.
Spomedzi inhibítorov PDE5 používaných v terapii uvádzame sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) a vardenafil (Levitra®).
hydralazín
Hydralazín je aktívna zložka patriaca do skupiny vazodilatačných liečiv, ale má skôr jedinečný mechanizmus účinku a stále nie je celkom objasnený.
Z vykonaných štúdií sa však zdá, že táto účinná látka je schopná indukovať dilatáciu cievneho hladkého svalstva prostredníctvom rôznych mechanizmov, ako sú:
- Hyperpolarizácia bunkovej membrány otvorením draslíkových kanálov;
- Inhibícia aktivity IP3 (inozitoltrifosfátu), druhého mediátora zodpovedného za uvoľňovanie iónov vápnika zo sarkoplazmatického retikula;
- Stimulácia syntézy oxidu dusnatého (NO).
Vasodilatačný účinok hydralazínu je vysoko špecifický pre arteriálne cievy a je považovaný za priamo pôsobiace vazodilatačné liečivo.
Vedľajšie účinky
Typ vedľajších účinkov, ktoré sa môžu vyskytnúť po liečbe vazodilatátormi, sa môže líšiť v závislosti od typu použitej účinnej látky a od zvoleného spôsobu podávania.
Možno však povedať, že mnohé z vyššie uvedených vazodilatačných liekov môžu vyvolať vedľajšie účinky, ako sú:
- Reflexná tachykardia a zvýšená kontraktilná srdcová sila vyvolaná reflexom srdcového baroceptora, ktorý sa vyskytuje ako reakcia na vazodilatáciu a hypotenziu vyvolanú vazodilatačnými liekmi.
- Hypotenzia vrátane ortostatickej hypotenzie.
- Retencia sodíka v obličkách.
