General?
V roku 1999 sa zistilo, že vakcína bola schopná viesť k zníženiu akumulácie p-amyloidu u transgénnych myší, u ktorých sa vyvinul prebytok prekurzora tohto proteínu APP, ktorý bol opísaný v predchádzajúcich kapitolách.
Doteraz identifikácia variantu protilátok, ktoré sú schopné eliminovať akumulácie amyloidu, ktoré charakterizujú Alzheimerovu chorobu, ale s niekoľkými vedľajšími účinkami, zostáva cieľom sledovania.
Čo sa týka terapeutického aspektu, rozlišuje sa medzi aktívnou a pasívnou imunoterapiou.
- Aktívna imunoterapia zahŕňa stimuláciu imunitného systému na získanie protilátkovej odpovede namierenej proti Ap proteínu. Inými slovami, ide o vakcínu proti Alzheimerovej chorobe.
- Pasívna imunoterapia, ako je uvedené vyššie, pozostáva zo zavedenia už vytvorených anti-amyloidných protilátok, ktorých cieľom je zabrániť tvorbe plakov Ap alebo zvýšiť ich elimináciu.
Aktívna imunoterapia na zvieracích modeloch
Ukázalo sa, že liečba transgénnych zvieracích modelov nadexprimujúcich mutovanú formu ľudského proteínu APP s použitím Ap vakcíny vedie k blokovaniu akumulácie amyloidu v mozgoch týchto zvierat. Na základe týchto údajov začala vedecká obec liečiť myši nadmerne exprimujúce APP vo väčšom veku, keď sa začali vyskytovať prvé amyloidné depozity.
Účinnosť vakcíny sa zistila nielen na zvieracích modeloch transgénnych myší, ktoré používajú rôzne výskumné skupiny, ale aj na iných živočíšnych druhoch. V skutočnosti, mnoho cicavcov rozvíjať stratu pamäti, ako starnú. Okrem toho sa pozorovalo, že táto strata pamäte nie je spojená s amyloidnými proteínovými depozitmi. Vývoj stratégie novej vakcíny pri Alzheimerovej chorobe teda predstavuje rozsiahlu a neustále sa vyvíjajúcu oblasť v oblasti výskumu. Vo väčšine prípadov však prístup, ktorý sa sleduje vo väčšine prípadov, sa naďalej zameriava na aktiváciu B-buniek (prostredníctvom aktívnej imunizácie) a potom na produkciu špecifických protilátok (pomocou pasívnej imunizácie).
Vzhľadom na pozitívnu reakciu pokusov na zvieratách sa začalo aj testovanie vakcín u pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou. Vakcína, známa ako AN1792, sa použila vo vzorke 60 pacientov liečených jednou alebo viacerými dávkami vakcíny. Prvým pozorovaním bolo zistenie variabilnej protilátkovej odpovede, pri ktorej niektorí z týchto pacientov nevytvorili významné výsledky proti antigénu. Z tohto dôvodu sa uprostred klinického skúšania vyskytlo pridanie adjuvans QS-21, aby sa zvýšila odpoveď na vakcínu. Je dôležité si uvedomiť, že vo fáze I klinického vývoja sa nezistili žiadne nežiaduce účinky. Počas klinickej štúdie fázy II, ktorá nasledovala po vývoji aseptickej meningoencefalopatie (zápalovej reakcie centrálneho nervového systému na vakcínu) v skupine pacientov, sa štúdia zastavila.
Napriek prerušeniu štúdie v prípadoch encefalitídy počas fázy II klinického skúšania výskumníci pokračovali v monitorovaní pacientov, pričom merali ich protilátkovú odpoveď. Potom vykonali testy na posúdenie kognitívnych funkcií a ukázali, že v roku nasledujúcom po vývoji protilátkovej odpovede na vakcínu pacienti vykazovali nižší kognitívny pokles ako pacienti, u ktorých nebolo prítomné žiadne detegovateľné množstvo protilátok. Okrem toho, niektorí z týchto pacientov, po počiatočnej liečbe, ktorá bola potom suspendovaná, vykazovali v nasledujúcich rokoch určitú stabilitu, čo naznačuje, že imunoterapeutický prístup môže byť zistený ako prospešný napriek zvýrazneným nežiaducim reakciám.
Pasívna imunoterapia
Význam pasívnej imunoterapie je daný skutočnosťou, že pasívne podávanie predformovaných protilátok môže zabrániť reakcii T lymfocytov na aktívnu vakcináciu (zodpovednú za nepriaznivé účinky vakcíny) pri zachovaní dôležitých biologických aktivít spojených s účinnosťou na ložiskách. amyloid.
Vzhľadom na nízku odpoveď vakcíny pozorovanú v rôznych uskutočnených klinických skúškach a kvôli nástupu niekoľkých vedľajších účinkov závislých od T-buniek, mnohí vedci začali hodnotiť pasívnu imunoterapiu pomocou monoklonálnych anti-amyloidných protilátok.
Prvé štúdie vykonané na zvieracích modeloch pre Alzheimerovu chorobu, farmaceutickou spoločnosťou Elan, ukázali, že po intrakraniálnom podaní anti-amyloidných protilátok možno pozorovať zmeny v akumuláciách amyloidov a aktivácii protilátok. mikroglie (bunky, ktoré spolu s neurónmi tvoria nervový systém), dostatočne rýchlo. Bolo napríklad pozorované, že v týždni, keď boli podávané protilátky, boli oblasti mozgu, ktoré boli "vyčistené" od akumulácie amyloidov a voľných protilátok.
Následne sa overila účinnosť pasívnej imunoterapie u zvierat s amyloidnými depozitmi, v ktorých sa uskutočňovalo systémové podávanie protilátok. Tieto zvieratá boli systémovo podávané vo veku 18-22 mesiacov, čo zodpovedá veku 65-75 rokov u ľudí. Redukcia kompaktných plakov bola pozorovaná o 90% v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ktorým boli podávané kontrolné protilátky.
Prvá správa o tomto experimente však odhalila, že pasívna imunoterapia môže spôsobiť mikro-pamäť u zvierat s amyloidnými depozitmi v neskoršom živote. Avšak aj zvieratá, ktoré vykazovali tento nepriaznivý účinok, však neskôr ukázali niektoré výhody, pokiaľ ide o obnovu pamäte.
Aby sa zabránilo nepriaznivému účinku mikro-pamäte, protilátky boli modifikované vhodnými technikami enzymatickej deglykozylácie. V súčasnosti je humanizovaná verzia týchto protilátok vo fáze II klinického vývoja (ponezumab).
Je zrejmé, že problémy spojené s aktívnou imunizáciou podnietili niekoľko farmaceutických spoločností orientovať svoje klinické štúdie s použitím monoklonálnych protilátok proti p-amyloidnému proteínu. Medzi týmito protilátkami je doteraz najpokročilejší bapineuzimab.
