artemisinínu

Pôvod

História artemisínu a jeho potenciálnych terapeutických účinkov začína 23. mája 1967, keď v Číne začala Národná výkonná skupina pre vyhľadávanie antimalarických liekov, ktorá zapísala viac ako 600 inštitútov, masívny skríning na identifikáciu nových účinných látok s antiparazitickou aktivitou.

Obrázok: Chemická štruktúra Artemisinu

Len o niekoľko rokov neskôr, okolo roku 1972, sa z rastliny tradične používanej v čínskej medicíne, konkrétne Artemisia annua - artemisin, identifikovalo. Zistilo sa, že táto účinná látka, so svojou komplexnou chemickou štruktúrou, je schopná pôsobiť antimalaricky aj na parazity rezistentné na liečivá.

V roku 1976 umožnili rôzne štúdie objasniť hlavný mechanizmus pôsobenia Artemisinu . Tento okysličený seskviterpén, najmä vďaka svojej špecifickej endoperoxidickej štruktúre, by bol schopný interagovať so železným iónom, čím by sa vytvorili voľné radikály, čo by viedlo k smrti bunky v dôsledku oxidačného šoku.

Vysoká koncentrácia železa v maláriovom plazmode by tak odôvodnila zvláštnu citlivosť týchto parazitov na účinok artemisínu.

POZNÁMKA: Artemisin je tiež známy ako qinghaosu .

Terapeutické perspektívy

Dokonca aj nádorové bunky predstavujú veľké intracelulárne koncentrácie iónov železa v kombinácii s vysokým počtom transmembránových receptorov pre transferín (nevyhnutné na zachytenie extracelulárneho železa a jeho transport do bunky).

Ión železa je v skutočnosti nevyhnutný na podporu zvýšenej rýchlosti mitotického delenia, ktorá odlišuje neoplastické bunky. Nie je prekvapením, že koncentrácie transmembránového receptora pre transferín perfektne korelujú s agresivitou nádoru.

V dôsledku dôležitých koncentrácií železa sú malígne bunky teoreticky citlivejšie na pro-oxidačný účinok artemisínu, čo ho robí celkom selektívnym.

Na základe týchto dôkazov a týchto predpokladov sme už niekoľko rokov začali experimentovať s použitím artemisínu a jeho selektívnejších derivátov, ako je napríklad Artesunato a Diidroartemisina (DHA), v oblasti onkológie.

Hlavnými terapeutickými prísľubmi týchto aktívnych zložiek sú preto práve tie, ktoré sa týkajú onkologických a imunologických patológií.

Protinádorové mechanizmy účinku

Obrovský impulz, ktorý výskum mal na protinádorových účinkoch artemisínu, podčiarknutý rastúcim počtom štúdií publikovaných v tomto ohľade, nám umožnil predpokladať av niektorých prípadoch potvrdiť prostredníctvom molekulárnych modelov rôzne potenciálne mechanizmy pôsobenia tohto lieku. aktívna zásada

V súčasnosti sa zdá, že protinádorové vlastnosti artemisínu a jeho derivátov sú podporované:

antiproliferatívna aktivita : je schopná regulovať nevyváženú aktivitu replikatívneho cyklu, ktorý charakterizuje rakovinové bunky. Zdá sa, že tieto aktívne zásady regulujú najmä expresiu cyklínov a príbuzných kináz, ktoré sa podieľajú na postupe proliferačného procesu.
To všetko by teda malo za následok zastavenie bunkovej proliferácie.
Proapoptotická aktivita: ako sa pozorovalo v niekoľkých bunkových líniách karcinómu. Presnejšie povedané, artemisín, najmä ak sa používa vo vysokých dávkach, by mohol indukovať aktiváciu pro-apoptotických faktorov, určovať aktiváciu biologických mechanizmov podieľajúcich sa na fragmentácii DNA a následnej bunkovej smrti.
Antimetastatická aktivita : dôležitá predovšetkým pre mikro-metastázy vznikla v prvých fázach vývoja nádoru. Zdá sa, že tento typ účinku súvisí so schopnosťou artemisínu inhibovať expresiu metaloproteáz a iných proteínov patriacich do rodiny integrínov, ktoré sa podieľajú na adhézii nádorovej bunky k extracelulárnej matrici.
Antiangiogénna aktivita: z počiatočných experimentálnych dôkazov sa vynára schopnosť artemisínu inhibovať expresiu faktorov, ako je VEGF a FGF, ktoré sa klasicky podieľajú na fenoméne angiogenézy. Presnejšie povedané, tieto faktory by uľahčili tvorbu intra- a peritumorálnych vaskulárnych štruktúr, potrebných na výživu nádorovej hmoty, ako aj na uľahčenie difúzie neoplastických klonov krvou.
Aktivita chemoterapeutickej podpory: zaujímavé dôkazy preukázali, že pridanie artemisínu a jeho derivátov do klasickej chemoterapie môže zvýšiť cytotoxický účinok nádoru pri liečbe, najmä v prípade nedostatočne reagujúcich ochorení alebo bohužiaľ na lieky vyvolané nádory rezistentné. Mechanizmy pôsobenia tejto aktivity však ešte neboli objasnené.

Štúdie

Napriek tomu, že väčšina štúdií v tomto ohľade je stále experimentálna, a preto sa vykonávajú prevažne na bunkových líniách alebo živočíšnych modeloch, údaje sú doposiaľ mimoriadne sľubné, a to aj vďaka pomerne reprodukovateľnému mechanizmu účinku.

Testy in vitro : niekoľko štúdií demonštrovalo cytotoxickú aktivitu artemisínu a jeho derivátov na bunkových líniách mastocytómu a myšieho renálneho adenokarcinómu.

Presnejšie povedané, 72 hodinová inkubácia týchto bunkových línií s artemisinínom viedla k inhibícii 70 - 90% ich proliferácie prostredníctvom indukcie apoptotického procesu a zastavenia bunkového cyklu, čo dokazujú práce. molekulárnej medicíny.

Veľký účinok bol tiež dosiahnutý spojením artemizínu s klasickými cytotoxickými a chemoterapeutickými liečivami, klasicky používanými v terapeutickej oblasti.

V nadväznosti na tieto štúdie pozoroval Národný onkologický inštitút terapeutický rozvojový program inhibičnú účinnosť artemisínu a jeho semisyntetických derivátov aj proti bunkovým líniám karcinómu hrubého čreva, prsníka, vaječníkov a centrálneho nervového systému. pankreasu, pľúc a proti melanómu a leukémii.

Testy in vivo - experimentálne modely: Úspechy in vitro štúdií viedli výskumníkov zapojených do boja proti rakovine, aby testovali účinnosť Artemisinu a jeho derivátov aj na experimentálnych modeloch rakoviny zvierat.

V týchto štúdiách, ktoré sa väčšinou uskutočňovali na pevných nádoroch, sa zistilo, že príjem artemisínu môže významne spomaliť exponenciálny rast nádoru, čo vedie nielen k celkovému zlepšeniu klinického obrazu, ale aj k významnému zníženiu mortality.,

Klinické štúdie: artemisín a jeho deriváty sa tiež používajú v klinických štúdiách u ľudí av jednotlivých klinických prípadoch. Zaujímavé úspechy boli pozorované pri karcinóme skvamóznych buniek hrtanu, pri hypofyzárnom makroadenóme a pri niektorých formách rakoviny pľúc.

Vo všetkých týchto štúdiách boli vyššie uvedené účinné látky pridané do klasickej chemoterapie.

Stále prebieha množstvo štúdií, aby sme pochopili skutočný klinický potenciál týchto derivátov.

Toxicita artemisínu

Aj keď dlhodobé štúdie ešte neexistujú, a preto sú schopné overiť potenciálne toxické účinky súvisiace s terapeutickým použitím artemisínu, prvé experimentálne štúdie ukazujú pri zvlášť vysokých dávkach prevažne neurotoxické účinky.

Avšak s odkazom na štúdie publikované v literatúre týkajúce sa použitia artemisínu ako antimalarického činidla, táto účinná látka sa zdá byť dobre tolerovaná pri štandardných dávkach.

Budúce aplikácie

Artemisin sa už niekoľko rokov odporúča na citlivú antimalarickú akciu.

Táto účinná látka sa však v poslednej dobe ukázala ako veľmi účinná najmä vďaka svojmu silnému cytostatickému a cytotoxickému potenciálu.

Experimentálne štúdie ukázali vysokú protinádorovú účinnosť artemisínu a jeho derivátov, ktoré sú schopné ponúknuť ďalšiu terapeutickú alternatívu pre lekárov, najmä proti nádorom, ktoré sú obzvlášť agresívne alebo nedostatočne reagujú na terapiu.

Celá vedecká krajina, založená na týchto sľubných štúdiách, dúfa, že rôzne klinické štúdie, ktoré sú v súčasnosti v platnosti, môžu potvrdiť vykonané terapeutické hypotézy, čím sa rozšíria potenciálne terapeutické možnosti v prospech lekára na boj proti rakovine.