Lieky na spanie
Hypnotické sedatívne lieky - bežne označované ako " lieky na spanie " - sa používajú na liečbu nespavosti. V skutočnosti sú tieto lieky schopné podporovať a uľahčovať nástup a udržanie spánku.
Všeobecne sú terapeutické účinky hypnotických sedatív závislé od dávky, tj závisia od množstva podávaného liečiva.
Pri nízkych dávkach hypnotické sedatíva vyvolávajú sedáciu, pri vyšších dávkach spôsobujú hypnózu (tj spánok) a - ďalšie zvyšovanie dávky - môžu byť použité v chirurgickej anestézii.
Hypnotické sedatíva sú často spojené s anxiolytickými liekmi. Nie je však správne urobiť takéto združenie; v skutočnosti, mnoho hypnotických sedatív má tiež anxiolytickú aktivitu, ale nie všetky anxiolytiká vyvolávajú sedáciu.
Hypnotické sedatívne lieky boli - a stále sú - extenzívne študované, pretože neustále hľadajú bezpečnejšie, účinnejšie lieky s menším množstvom vedľajších účinkov.
Ideálny hypnotický liek by mal mať určité vlastnosti. Tieto funkcie sú:
- Dobrý terapeutický index;
- Rýchlosť absorpcie;
- Rýchla indukcia spánku;
- Kvalitne a kvantitatívne indukované spanie podobné fyziologickému;
- Absencia reziduálnych účinkov pri prebudení;
- Absencia aktívnych metabolitov pochádzajúcich z metabolizmu liečiva, ktoré by mohli spôsobiť reziduálne účinky;
- Absencia rebound nespavosti alebo rebound nespavosti, to znamená, že keď je liečba s liekom prerušená, nespavosť (rebound insomnia alebo rebound insomnia) by sa nemala vyskytnúť. Tento účinok sa vyskytuje najmä vtedy, keď sa liečba náhle zastaví, preto sa odporúča liečbu postupne zastaviť;
- Absencia fyzickej a psychickej závislosti;
- Absencia závislosti;
- Žiadna interakcia s etanolom. V skutočnosti sú sedatívne účinky mnohých hypnotík výrazne zvýšené súčasným príjmom alkoholu. Toto spojenie môže spôsobiť - v dôsledku toho - zhoršenie nepriaznivých účinkov vyvolaných samotnými liekmi;
- Absencia respiračnej depresie;
- Absencia pamäťových efektov.
V skutočnosti, ideálny hypnotik ešte neexistuje, hoci výskum v tejto oblasti urobil mnoho krokov.
V každom prípade, aby sme pochopili, ako sa hľadanie ideálneho hypnotika vyvinulo v čase, je užitočné poznať spánok a faktory, ktoré ho ovplyvňujú.
Fázy spánku
Spočiatku sa verilo, že spánok je len pasívny proces.
S objavom elektroencefalogramu (EKG) koncom dvadsiatych rokov minulého storočia bolo možné študovať elektrickú aktivitu mozgu počas spánku. Bolo teda zistené, že spánok nie je vôbec pasívnym procesom, ale že je tvorený striedaním pasívneho stavu a stavu charakterizovaného slabou mozgovou aktivitou.
Po vykonaní mnohých štúdií sme dospeli k definícii troch dobre definovaných stavov:
- Stav budenia ;
- Spánok s pomalými vlnami (spánok s pohybom oka, ktorý nie je rýchly, tiež známy ako NREM alebo non-REM spánok);
- Paradoxný spánok (spánok s rýchlymi pohybmi očí, známy tiež ako REM spánku).
Fáza spánku NREM je ďalej rozdelená do štyroch fáz:
- Štadióny 1 a 2, charakterizované ľahkým spánkom;
- Fázy 3 a 4, charakterizované hlbším spánkom.
REM spánok je na druhej strane fázou, v ktorej sa zapamätáme, usporiadame a učíme sa.
U normálneho dospelého začína spánok fázou NREM. Táto fáza má priemernú dĺžku trvania 70 až 90 minút. Po uplynutí tejto doby začne fáza REM, ktorá má približnú dĺžku trvania 15-20 minút. Na konci fázy REM, prvý cyklus cyklu spánku, ktorý všeobecne trvá od 90 do 120 minút. Potom nasledujú ďalšie cykly, v ktorých sa fáza REM postupne zvyšuje na úkor NREM a tak ďalej až do prebudenia.
Akýkoľvek stav alebo faktor, ktorý vedie k zmenám tohto normálneho spánkového cyklu, vedie k REM alebo NREM javom kompenzácie spánku v nasledujúcich nociach.
Existuje mnoho faktorov, ktoré môžu ovplyvniť spánok, ktorý pôsobí v rôznych oblastiach mozgu, hoci - aj dnes - úloha každého z mozgových oblastí zapojených do spánku nie je úplne jasná.
Pochopenie toho, ako určité faktory ovplyvňujú spánok, je užitočné nielen na pochopenie mechanizmu pôsobenia hypnotík, ale tiež objasňuje, prečo existujú lieky - ktoré nemajú nič spoločné s hypnotikami - so sedatívnou aktivitou. Medzi ne patria neuroleptiká, antidepresíva, antipsychotiká a antihistaminiká.
Druhy nespavosti
Nespavosť je porucha spánku, ktorá postihuje mužov aj ženy. Má však vyšší výskyt u žien.
Nespavosť môže byť definovaná ako primárna insomnia (keď príčina nie je známa) alebo sekundárna insomnia (keď je spôsobená inými príčinami, vrátane stresu, užívania liekov, psychiatrických porúch alebo iných ochorení). Najčastejšou je sekundárna nespavosť.
Nespavosť možno ďalej klasifikovať podľa jej trvania:
- Prechodná nespavosť, keď trvá menej ako tri dni;
- Krátkodobá insomnia, ktorej trvanie sa pohybuje od troch dní do troch týždňov;
- Dlhodobá insomnia, ktorej trvanie presahuje tri týždne.
Preto je potrebné vykonať správnu diagnózu nespavosti, vyhodnotenie "spánkového obdobia" a počtu nocí, v ktorých sa prejavuje samotná insomnia.
Faktory, ktoré ovplyvňujú spánok
Medzi rôznymi endogénnymi faktormi, ktoré ovplyvňujú spánok, nájdeme neurotransmitery a neurohormonálne modulátory .
Nižšie sú stručne ilustrované hlavné exponenty týchto dvoch kategórií endogénnych látok, ktoré regulujú spánok a bdelé stavy.
katecholamíny
Predpokladalo sa, že katecholamíny - najmä noradrenalín a dopamín - sa podieľajú na bdelosti a REM spánku.
V tomto ohľade sa uskutočnilo mnoho štúdií, ktoré odhalili zaujímavé mechanizmy, hoci ešte stále nie je úplne jasné, ako katecholamíny ovplyvňujú spánok. Výsledky týchto štúdií v každom prípade potvrdili, že: \ t
- Niektorí agonisti receptora a1 norepinefrínu znižujú REM spánok, zatiaľ čo antagonisti tohto receptora ho zvyšujú;
- Klonidín (liek používaný pri liečbe hypertenzie), ktorý je agonistom a2 receptora norepinefrínu, je zapojený do indukcie spánku, ale je schopný inhibovať štádiá 3 a 4 spánku NREM;
- Zdá sa, že stav bdenia je udržiavaný prostredníctvom aktivácie D2 receptorov pre dopamín, zatiaľ čo pokles aktivity na týchto receptoroch podporuje nástup spánku;
- D1 dopamínové receptory sa podieľajú na regulácii REM spánku, ale neovplyvňujú jeho nástup a udržanie.
serotonín
Na začiatku sa predpokladá, že serotonín (5-HT) podporuje spánok a zabraňuje prebudeniu. Niektoré štúdie v skutočnosti ukázali, že tomu tak nie je. Serotonínový 5-HT1, 5-HT2 a 5-HT3 receptorový agonista v skutočnosti zvyšuje stav bdelosti a inhibuje spánok. Oproti tomu antagonisty 5-HT2 receptora podporujú zvýšenie NREM spánku a zníženie REM spánku.
Ďalej bola navrhnutá teória, podľa ktorej 5-HT1A receptory a 5-HT2 receptory ovplyvňujú spánok, pretože podporujú uvoľňovanie určitých modulátorov hypotalamom.
histamín
Zdá sa, že histamín (H) sa tiež zúčastňuje bdelosti a REM spánku.
Najmä agonisty receptora histamínu H1 a antagonisty receptora H3 zvyšujú stav bdenia. Naopak antagonisti receptora H1 a agonisti receptora H3 znižujú bdelosť.
Zdá sa, že receptory H2 sa tiež zúčastňujú regulácie spánku.
acetylcholín
Cholínergický systém je zapojený do stavu bdelosti a do indukcie REM spánku.
Štúdie uskutočnené na zvieratách ukázali, že cholinergné agonisty a inhibítory acetylcholinesterázy (enzým zodpovedný za metabolizmus acetylcholínu) sú schopné indukovať REM spánok, najprv prechádzajúc spánkom NREM.
Na druhej strane podávanie cholinergných antagonistov bráni prechodu z NREM spánku na REM spánok.
adenozín
Niektoré štúdie ukázali, že adenozín je schopný pôsobiť ako neurotransmiter v cykle spánku cicavcov. V skutočnosti stimuláciou adenozínových receptorov A1 sa indukuje hypnotický účinok so zvýšením NREM aj REM spánku.
Podporou tejto teórie je skutočnosť, že metylxantíny (ako je kofeín a teofylín) sú schopné blokovať receptory adenozínu na centrálnej úrovni, čím bránia nástupu spánku a zvyšujú stav bdelosti.
Kyselina Γ-aminomaslová (GABA)
Kyselina Γ-aminomaslová je hlavným inhibičným neurotransmiterom mozgu. GABA vykonáva svoje biologické funkcie väzbou na svoje špecifické receptory, GABA-A, GABA-B a GABA-C.
Takmer všetky v súčasnosti používané hypnotické sedatíva sú agonistami receptora GABA-A a ako také aktivujú receptor podporou kaskády inhibičných signálov indukovaných samotným GABA.
Rastový hormón a prolaktín
Rastový hormón (GH) a prolaktín (PRL) sa javia ako hormóny, ktoré sa najviac podieľajú na regulácii spánku.
U normálnych dospelých jedincov je hladina GH udržiavaná na nízkej úrovni. Avšak v NREM spánkovej fáze dochádza k zvýšenému vylučovaniu tohto hormónu. Zdá sa, že existuje korelácia medzi množstvom vylučovaného GH a trvaním spánku NREM.
Táto teória nachádza podporu v niektorých štúdiách na starších ľuďoch v zdravom stave. V skutočnosti u týchto jedincov bolo pozorované zníženie sekrécie GH paralelne so znížením spánku NREM. Táto skutočnosť by tiež mohla vysvetliť pokles spánku, ktorý sa často pozoruje u starších ľudí.
Čo sa týka prolaktínu, zdá sa, že nástup spánku stimuluje jeho sekréciu. Zdá sa, že existuje recipročný vzťah medzi sekréciou PRL a nástupom REM spánku alebo nástupom nočného prebudenia.
melatonín
Melatonín ovplyvňuje cirkadiánny rytmus a cyklus spánku. Je syntetizovaný epifýzou (epifýzou) a vylučuje sa počas spánku. Normálna plazmatická koncentrácia melatonínu počas spánku je 100-200 pg / ml.
Sú známe tri typy receptorov melatonínu, MT1, MT2 a MT3.
Receptor MT1 sa podieľa na indukcii spánku, zatiaľ čo receptor MT2 sa zrejme podieľa na regulácii denného rytmu.
Klasifikácia hypnotických sedatív
Existujú rôzne druhy liekov, ktoré majú hypnotickú aktivitu. Hlavné hypnotické sedatívne triedy používané na liečbu nespavosti sú uvedené nižšie.
barbituráty
Barbituráty sú prvým typom hypnotických sedatív, ktoré sa majú používať.
Barbituráty majú depresívny účinok na mozgovú spinálnu úroveň a znižujú neuronálnu aktivitu, aktivitu hladkých svalov, kostrových svalov a srdcového svalu.
Účinky vyvolané barbiturátmi závisia od dávky. V skutočnosti, v závislosti od typu, množstva a zvoleného spôsobu podávania, môžu byť barbituráty použité ako hypnotické sedatívne lieky, ako antikonvulzíva alebo ako anestetiká.
Barbituráty vykonávajú svoju činnosť zvýšením prenosu GABA. Najmä sa barbituráty viažu na picrotossínové miesto prítomné na receptore GABA-A.
Picrotoxín je fytotoxín extrahovaný z horolezeckej rastliny Anamirta cocculus.
Tento toxín má konvulzívne vlastnosti a pôsobí vzrušujúco na stred dychu a na vazomotorické centrum mozgu. Jedným z terapeutických použití pikrotoxínu je práve liečba akútnej otravy barbiturátom.
Barbituráty sa však zriedkavo používajú ako hypnotické sedatíva kvôli ich úzkemu terapeutickému indexu a kvôli nadmernej depresii, ktorú vyvíjajú na centrálny nervový systém. Okrem toho tieto lieky menia transport cukrov a sú silnými induktormi pečeňových enzýmov, a preto sú príčinou možných liekových interakcií s inými liekmi. Na záver, barbituráty vyvolávajú fyzickú a psychickú závislosť a toleranciu.
Z vyššie uvedených dôvodov sa barbituráty používajú viac ako anestetiká a antiepileptiká (ako je napríklad fenobarbital, ktorý sa používa ako antikonvulzívum).
benzodiazepíny
Benzodiazepíny sú liečivá s hypnotickými, sedatívnymi, anxiolytickými, antikonvulzívnymi, svalovo relaxačnými a anestetickými vlastnosťami.
Benzodiazepíny - ako napríklad barbituráty - tiež pôsobia zvýšením GABAergnej transmisie. Špecifické väzbové miesto benzodiazepínu (BZR), ku ktorému sa viažu, je prítomné na receptore GABA-A. Akonáhle je väzba vytvorená, receptor je aktivovaný a dochádza k zvýšeniu inhibičných signálov indukovaných GABA.
Benzodiazepíny zvyšujú celkový spánok a fázy 3 a 4 spánku NREM. Mierne potlačujú fázu REM.
Benzodiazepíny sa môžu klasifikovať podľa ich plazmatického polčasu: \ t
- Krátky alebo veľmi krátky polčas (2-6 hodín), táto kategória zahŕňa triazolam a midazolam;
- Medziproduktový polčas (6-24 hodín), táto kategória zahŕňa oxazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam a temazepam;
- Dlhý polčas (1-4 dni), táto kategória zahŕňa chlórdiazepoxid, clorazepát, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam, prazepam a bromazepam.
Treba však pripomenúť, že aj benzodiazepíny môžu vyvolať fyzickú závislosť, psychickú závislosť a toleranciu. V porovnaní s barbiturátmi však majú menej obmedzený terapeutický index.
Z drog alebo Z liekov
Tieto liečivá sú agonistami receptora GABA-A a majú ne-benzodiazepínovú štruktúru. Ich mechanizmus účinku je však podobný mechanizmu benzodiazepínov, preto sa niekedy označujú ako lieky podobné benzodiazepínom.
Lieky patriace do tejto kategórie majú navzájom úplne odlišné chemické štruktúry; čo ich spája, je skutočnosť, že ich mená začínajú písmenom Z (odtiaľ názov Z drogy). Tieto lieky sú:
- Zolpidem je z chemického hľadiska imidazopyridínom;
- Zaleplon je z chemického hľadiska pyrazolopyrimidín;
- Zopiclone je cyklopyrolón z chemického hľadiska. Spočiatku sa zopiklón predával ako racém, ale - pretože sedatívna aktivita je daná len S-enantiomérom - v Spojených štátoch sa predáva len čistý enantiomér s názvom Eszopiclone.
Tieto lieky - hoci majú rovnaký mechanizmus účinku - majú odlišný farmakokinetický profil, odlišnú biologickú dostupnosť, odlišný distribučný objem a odlišný polčas.
V porovnaní s benzodiazepínmi sa zdá, že Z lieky majú nižšiu schopnosť indukovať závislosť a nižší potenciál pre zneužívanie.
Agonisty receptora melatonínu MT1
Ako je uvedené vyššie, receptor melatonínu MT1 sa zúčastňuje indukcie spánku.
Po rozsiahlom výskume sa vykonali úpravy chemickej štruktúry melatonínu, až kým sa nezískal ramelteon . Táto zlúčenina je silným a selektívnym agonistom melatonínového MT1 receptora a je schopná skrátiť čas potrebný na zaspávanie. Ramelteon má však krátky plazmatický polčas, preto nie je taký účinný pri udržiavaní spánku.
V porovnaní s agonistami receptora GABA-A však ramelteón neznižuje kognitívne funkcie, pamäť alebo schopnosť sústrediť sa na zvyčajne používané dávky. Okrem toho sa zdá, že nie je náchylný na zneužitie.
melatonín
Hoci melatonín je endogénna látka produkovaná epifýzou, existujú farmaceutické prípravky, ktoré ju obsahujú. Predáva sa hlavne ako látka schopná kombinovať spánok.
Chloralhydrát
Táto zlúčenina bola zavedená ako hypnotické sedatívum v päťdesiatych a šesťdesiatych rokoch minulého storočia, pretože bola schopná rýchlo vyvolať spánok a bola veľmi účinná aj pri jeho údržbe.
Mechanizmus chloralu je podobný mechanizmu barbiturátov. Spánok sa objaví jednu hodinu po požití lieku a môže trvať 4-8 hodín. Chloral sa však už nepoužíva pri liečbe nespavosti v dôsledku jeho schopnosti indukovať závislosť, schopnosti znižovať kognitívnu aktivitu a v dôsledku svojej potenciálne letálnej toxicity.
Rastlinné prípravky proti nespavosti
Na liečbu porúch spánku sa študovalo - a stále sa používa - množstvo rastlinných prípravkov.
Spomedzi rôznych rastlín, ktoré majú sedatívne vlastnosti, spomíname valeriány, levanduľu, harmanček, medovky a mučenky.
Veľa pozornosti sa venovalo štúdiu valeriánov. Niektoré štúdie uvádzajú, že dávka 450 mg vodného extraktu valeriánu je vhodným množstvom prípravku na vyvolanie spánku. Okrem toho, ak sa valerián užíva počas noci, zdá sa, že kognitívne a motorické zručnosti po prebudení nie sú ovplyvnené.
Pri vysokých dávkach valeriánu sa však môžu vyskytnúť poruchy srdca a depresia centrálneho nervového systému.
