všeobecnosť
predpoklad
Krvné bunky pochádzajú z kostnej drene, tekutého tkaniva, ktoré je prítomné v kostre pri narodení, zatiaľ čo u dospelých sa nachádza hlavne v plochých kostiach, ako je hrudná kosť, panva, lebka a rebrá.
Proces tvorby a dozrievania krvných buniek sa nazýva hematopoéza .
K hematopoéze dochádza vďaka schopnosti kostnej drene produkovať nezrelé krvotvorné bunky, nazývané multipotentné alebo totipotentné krvné kmeňové bunky. Tieto bunky majú potenciál diferencovať na všetky bunkové línie, ktoré tvoria krv (červené krvinky alebo červené kocky, biele krvinky a krvné doštičky).
Všetky typy krvných buniek preto pochádzajú z jedinej hematopoetickej kmeňovej bunky, ktorá - v závislosti od podnetu alebo mediátora, ktorý podmieňuje bunkovú diferenciáciu - môže nasledovať rôzne "diferenciačné" línie až po morfologickú a funkčnú charakteristiku. rôznych prekurzorov (bielych krviniek, červených globúl a krvných doštičiek). Následne sa tieto plne funkčné krvinky vyvíjajú z týchto prekurzorov procesom "dozrievania".
Linky „diferenciácie“ a „zrenia“ môžu prebiehať v dvoch hlavných smeroch (obrázok):
- lymfoidná línia, z ktorej sa začína lymfopoéza, ktorá vedie k vzniku lymfocytov (typ bielych krviniek, konkrétne (B, T a NK lymfocytov alebo "NATURAL KILLER")
- myeloidná línia, z ktorej sa vyvíja myelopoéza, proces, ktorý vedie k produkcii iných bielych krviniek - monocytov a granulocytov (neutrofilov, bazofilov, eozinofilov) - ale aj megakaryocytov (krvných doštičiek) a zrelých červených krviniek.
V prítomnosti leukémie proces opísaný vyššie nefunguje správne: "bláznivá" kostná dreň proliferuje neobmedzeným a samostatným spôsobom v jedinom smere, na základe ktorého bude označovaná ako lymfoidná alebo myeloidná leukémia. V oboch prípadoch táto neoplastická proliferácia (leukémie sú "krvné" nádory) subvertuje - akútnym a náhlym spôsobom (akútna leukémia) alebo pomalým a postupným (chronickým leukémiou) - normálnou rovnováhou a funkčnosťou krvných buniek, s následkami často dramatické pre zdravie pacientov.
Chronická myeloidná leukémia (CML) je myeloproliferatívny syndróm charakterizovaný proliferáciou a progresívnou akumuláciou buniek granulocytov na medulárnej úrovni.
Toto ochorenie je odvodené z abnormálnej transformácie multipotentných hematopoetických kmeňových buniek, ktoré si zachovávajú počiatočnú schopnosť proliferácie a diferenciácie, ale len smerom k línii leukocytov. Klonálna populácia nezrelých granulocytov sa preto akumuluje v kostnej dreni a krvi ako dôsledok nadmernej klonálnej expanzie, ktorá môže tiež ovplyvniť iné bunkové rady, ako sú tie, ktoré sú určené na produkciu megakaryocytov (krvných doštičiek), monocytov a niekedy aj lymfocytov. Na začiatku si leukemické bunky zachovávajú časť schopnosti dozrieť a produkovať "normálne" krvné bunky, čo čiastočne vysvetľuje menej agresívny priebeh CML v porovnaní s akútnymi leukémiami. Okrem toho pri chronickej myeloidnej leukémii normálne kmeňové bunky úplne nezmiznú a môžu sa znovu objaviť po supresii leukemického klonu farmakologickou terapiou.
Stručne. Myeloproliferatívne syndrómy.
Myeloproliferatívne syndrómy sú neoplastické ochorenia hematopoetického systému charakterizované zmenenou produkciou zrelých alebo nezrelých buniek myeloidných línií (granulo-monocytové, krvné doštičky, erytrocytické). Tieto neoplazmy možno rozdeliť na akútne, subakútne a chronické : tento rozdiel sa vzťahuje na priebeh a trvanie ochorenia.
Najmä všetky chronické myeloproliferatívne syndrómy sú spojené so zmenami kostnej drene a majú tendenciu vyvíjať sa v pokročilých štádiách na akútne (napríklad chronická myeloidná leukémia, ak sa nelieči, je určená na vývoj v priemere za 5 rokov pri akútnej leukémii). ).
príčiny
Príčina patológie spočíva v klonálnej anomálii myeloidnej kmeňovej bunky. Chronická myeloidná leukémia je jednou z prvých chorôb, v ktorej bolo možné identifikovať špecifickú chromozomálnu zmenu ako spúšťací faktor: chromozóm Philadelphia z názvu mesta, v ktorom bol objavený a opísaný v roku 1960. Táto zmena nie je dedičná, takže nie je dedičná. od narodenia a získava sa po celý život.
Prvá epizóda, ktorá pomáha určiť začiatok neoplastického vývoja, nie je jasná, ale udalosti, ktoré podporujú progresiu ochorenia, boli objavené a definované:
- Vyvíja sa abnormálny chromozóm: chromozóm Philadelphia.
Ľudské bunky normálne obsahujú 23 párov chromozómov, štruktúrnych jednotiek, v ktorých je organizovaná DNA, ktorá obsahuje inštrukcie (gény), ktoré riadia bunky v našom tele.
U pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou si chromozómy krvných buniek vzájomne vymieňajú genómové segmenty prostredníctvom procesu nazývaného translokácia; najmä fragment, ktorý sa oddelí od chromozómu 9, sa viaže na zlomkovú časť chromozómu 22, zatiaľ čo fragment, ktorý sa oddeľuje od chromozómu 22, je umiestnený na zlomkovej časti chromozómu 9. Tak dochádza k vyváženej translokácii zahŕňajúcej konce dlhých ramien. chromozómov 9 a 22, s tvorbou:
- menšieho chromozómu 22 ako u zdravých jedincov (nazývaný Philadelphia chromozóm )
- chromozóm 9, ktorý je predĺžený.
- Abnormálny chromozóm vytvára nový gén.
Kľúčové pojmy: ruptúra na chromozóme 9 sa vyskytuje na úrovni génu nazývaného "ABL" (Abelson). Ruptúra na chromozóme 22 namiesto toho zahŕňa "BCR" gén ("breakpoint cluster region").
ABL, ktorý podlieha mutácii v dôsledku prasknutia, sa viaže na zvyšnú časť BCR génu na chromozóme 22; z tejto fúzie vzniká anomálny gén nazývaný "BCR / ABL".
Prehlbovanie: vzájomná translokácia, ktorá vytvára chromozóm Philadelphia, zahŕňa protoonkogén c-ABL (Abelson, gén schopný stať sa onkogénom po tom, čo prešiel zmenou), ktorý je odstránený z chromozómu 9 a vložený na chromozóm 22, korešpondencia BCR génu (Breakpoint Cluster Region): táto udalosť zodpovedá vytvoreniu anomálneho fúzneho génu BCR / ABL (vo svojom novom ABL mieste je fúzovaný s BCR génom), ktorý je transkribovaný produkujúci proteín tyrozínkinázy, schopný tvorby silne stimulujú bunkovú proliferáciu a znižujú apoptózu.
- Nový gén podporuje klonálnu proliferáciu neoplastických buniek.
Kľúčové koncepty: BCR-ABL fúzny gén indukuje produkciu abnormálneho proteínu, ktorý zasahuje do transformácie kmeňovej bunky z normálnej na leukemickú.
Prehĺbenie: problémom je, že produkt translokácie tvorí gén BCR-ABL, ktorý pôsobí ako onkogén, a preto je schopný určiť dominantnú modalitu nádorovej transformácie kódujúcej proteín (p210) so silnou aktivitou tyrozínkinázy, ktorý vytvára blasty (nediferencované bunky, ktoré väčšinou obsahujú anomálny chromozóm Philadelphia) "nesmrteľný".
Aktivita kinázy vyvoláva proliferačnú výhodu, ktorá zodpovedá klonálnej poruche: hlavným výsledkom je hyperplázia myeloidných prekurzorov v kostnej dreni, zatiaľ čo sme svedkami exaltácie zrelých elementov seriálu neutrofilných granulocytov a ich periférnej krvi v periférnej krvi. prekurzorov, zvýšenie počtu eozinofilov, monocytov a bazofilov.
epidemiológia
Chronická myeloidná leukémia je najčastejším myeloproliferatívnym syndrómom: predstavuje približne 15 - 20% všetkých dospelých leukémií, pričom incidencia 1-2 prípadov na 100 000 jedincov každý rok.
Toto ochorenie sa môže vyskytnúť v akomkoľvek veku, ale je zriedkavé u ľudí mladších ako 10 rokov a iba 10% prípadov sa týka subjektov vo veku od 5 do 20 rokov. Priemerný vek pri diagnostike je 45-55 rokov. Chronická myeloidná leukémia sa môže vyskytnúť u oboch pohlaví, aj keď je o niečo častejšia u mužov ako u žien.
príznaky
Na začiatku môže byť chronická myeloidná leukémia úplne asymptomatická. Väčšina pacientov pociťuje postupný pokles všeobecných podmienok.
Symptómy, ak sú prítomné, sú generické a majú skromnú entitu a môžu závisieť od expanzie granulocytov a krvných doštičiek - takmer výlučne v súvislosti so zvýšením objemu v slezine (všimnite si, že všetky chronické myeloproliferatívne ochorenia sú charakterizované splenomegáliou) - alebo sú spôsobené anemizáciou. Vo väčšine prípadov je diagnóza náhodná: pred jednoduchým rutinným krvným obrazom, ktorý predstavuje leukocytózu alebo abnormálne hodnoty hemoglobínu alebo krvných doštičiek, môže byť podozrenie na prítomnosť chronickej myeloidnej leukémie. V 85% prípadov je ochorenie diagnostikované v chronickej fáze.
Klinické príznaky, ktoré možno nájsť, sú:
- Prítomnosť chromozómu Philadelphia;
- Redukovaná alkalická fosfatáza leukocytov;
- Chudnutie;
- horúčka;
- Zvýšená citlivosť na infekcie v dôsledku zníženej aktivity leukocytov;
- Nočné potenie;
- Artralgia (bolesť ovplyvňujúca kĺb a tkanivo, ktoré ju obklopuje);
- Hyperurikémia (patologická akumulácia kyseliny močovej v krvi);
- Bolesť brucha v pravej hypochondriu pre infarkty sleziny;
- Bolesti kostí, ak je intenzívna medulárna proliferácia (najmä v neskorých fázach patológie).
Negatívne prognostické kritériá
- Pokročilý vek;
- Zvýšená leukocytóza, pretože označuje veľkú nádorovú hmotu;
- splenomegália;
- Blokujúce symptómy dozrievania buniek kostnej drene a zvýšená proliferácia (zrýchlená fáza);
- Zvýšené periférne blasty, zvýšená anemizácia, trombocytopénia, horúčka, bolesť kostí, zvýšené bazofily a eozinofily.
Hlavné klinické znaky CHRONICKEJ MYELOIDOVEJ LEUKÉMIE | ||
krvácanie | + + | PROGNOSTICKÉ FAKTORY |
trombóza | - |
|
horúčka | + | |
Bolesti kostí | + | |
vysoký tlak | - | |
splenomegália | 95% | |
Fázy choroby
Čas medzi biologickým nástupom ochorenia a jeho klinickým prejavom sa môže meniť od mesiacov do niekoľkých rokov. V prirodzenom klinickom priebehu chronickej myeloidnej leukémie je možné rozlíšiť štyri fázy, ktoré sa týkajú agresivity ochorenia: počiatočná fáza, chronická fáza, zrýchlená fáza a blastická kríza. Lekár určí štádium meraním percenta chorých buniek na zdravých, v krvi alebo v kostnej dreni. Vyššie percento patologických buniek charakterizuje najvyspelejšie štádiá novotvaru.
Štádiá chronickej myeloidnej leukémie sú:
- Počiatočná fáza: asymptomatická. Leukocytóza je mierna a prítomnosť chromozómu Philadelphia nepresahuje 20%.
- Chronická fáza (trvá približne 3-5 rokov): vo všeobecnosti ide o fázu, ktorá predstavuje najlepšiu reakciu na liečbu. Kvalita života je všeobecne dobrá a sme svedkami klonálnej expanzie leukemickej populácie, ktorá je stále schopná normálne sa diferencovať.
- Zrýchlená fáza : predstavuje prechodné štádium, kde vidíme postup ochorenia: leukemická bunka stráca schopnosť dozrieť a dochádza k redukcii až do vymiznutia normálnych kmeňových buniek, ako aj k pomoci pri difúzii špecifických chromozomálnych a molekulárnych anomálií ďalšie.
- Krízový výbuch . Ochorenie sa vyvíja jasne pri akútnom myeloproliferatívnom syndróme, s akumuláciou transformovaných blastov, blokovaných v skorom štádiu diferenciácie a ďalšími chromozómovými zmenami, ako je druhý chromozóm Philadelphia, trisómia chromozómu 8, izochromozóm 17 a ďalšie zmeny zaťaženia. chromozómov 1, 3, 19, 20 a 21.
