Fabryho choroba

všeobecnosť

Fabryho choroba je zriedkavá dedičná genetická porucha spôsobená mutáciou GLA génu.

Obrázok: Štruktúra alfa-galaktozidázy A.

GLA gén sa nachádza na chromozóme X a kóduje enzým nazývaný alfa-galaktozidáza A. Tento enzým má zásadnú úlohu v procese rozkladu lipidu, známeho ako globotriesosylceramid.

U ľudí s Fabryho chorobou funguje enzým alfa-galaktozidáza A zle; zodpovedajúcim spôsobom. molekuly globotriesosylceramidu majú tendenciu sa hromadiť abnormálne vnútri niektorých intracelulárnych organel - lyzozómov - s vážnym utrpením pre príslušné bunky.

Fabryho choroba je zodpovedná za klinické prejavy na neurologických, dermatologických, očných, gastrointestinálnych, cerebrovaskulárnych, renálnych a srdcových hladinách.

Na diagnostikovanie Fabryho syndrómu s absolútnou istotou je nevyhnutný vhodný genetický test.

V súčasnosti neexistujú žiadne terapie schopné špecificky liečiť Fabryho syndróm, ale iba liečby symptomatickej povahy (tj zamerané na zmiernenie symptómov).

Medzi týmito symptomatickými liečbami je najdôležitejšia substitučná liečba enzýmom, ktorá zahŕňa podávanie analógu, vytvoreného v laboratóriu, enzýmu alfa-galaktozidázy A.

Čo je Fabryho choroba?

Fabryho choroba je dedičné genetické ochorenie vyplývajúce z akumulácie krvných ciev v tkanivách a orgánoch určitého typu lipidov, nazývaných globotriesosilceramid .

Fabryho choroba je sfingolipidóza a je súčasťou heterogénnej skupiny tzv. Lyzozomálnych ochorení .

Význam sfingolipidózy a lyzozomálneho ukladacieho ochorenia

Stručne povedané, lyzozomálne ukladacie ochorenia sú skupinou asi 50 zriedkavých dedičných ochorení, ktoré majú spoločné zlyhanie určitej kategórie intracelulárnych organel: lyzozómov . Táto porucha závisí od nedostatku enzýmu a vedie k abnormálnej akumulácii lipidov alebo glykoproteínov v samotných lyzozómoch s následnou stratou bunkovej funkcie.

Pokiaľ ide o sfingolipidózu, ide o konkrétne lyzozomálne ukladacie ochorenia, charakterizované škodlivou akumuláciou niektorých špecifických sfingolipidov v lyzozómoch.

Sfingolipid je lipid, ktorého molekulárna tvorba zahŕňa molekulu sfingozínu .

Čo je úlohou lyzozómov?

Lyzozómy sú malé vezikuly, ktoré sú typicky prítomné v eukaryotických bunkách, ktorých úlohou je degradovať a štiepiť cudzie molekuly, makromolekuly alebo látky, ktoré už nie sú pre bunku užitočné.

Lyzozómy môžu byť definované ako tráviaci systém eukaryotickej bunky.

Iné mená Fabryho choroby

Fabryho choroba je známa pod niekoľkými ďalšími menami, ktorými sú:

Anderson-Fabryho choroba ;
Difúzny angiokeratóm ;
Nedostatok alfa-galaktozidázy A.

príčiny

Predpoklad: ľudská chromozomálna súprava obsahuje dva pohlavné chromozómy: chromozóm X a chromozóm Y.

Dve konkrétne kombinácie X a Y určujú pohlavie jedinca: kombináciu XX, ktorá charakterizuje ženské pohlavie, a kombináciu XY, ktorá odlišuje mužský sex .

Fabryho choroba sa vyskytuje v dôsledku mutácií v géne GLA, umiestnených na pohlavnom chromozóme X.

Za normálnych podmienok (teda v neprítomnosti mutácií) tento gén kóduje (tzn. Produkuje) lyzozomálny enzým, nazývaný alfa-galaktozidáza A, ktorý má zásadnú úlohu pri rozkladaní vyššie uvedeného globotriesosylceramidu, sfingolipidu, na jednoduchšie zložky.

U ľudí s Fabryho chorobou však mutovaný GLA gén produkuje menej alfa-galaktozidázy A ako je nevyhnutné a to zahŕňa progresívnu akumuláciu intaktných (tj nerozpadnutých) globotriesosylceramidových molekúl vo vnútri lyzozómov, s následným poškodením a utrpením. zúčastnených buniek.

Inými slovami, zatiaľ čo u ľudí so zdravou GLA vidíme správny rozklad globotriesosylceramidu v lyzozómoch, u ľudí s mutovanou GLA je rovnaký proces rozkladu nedostatočný na uspokojenie potrieb bunky, ktorá z tohto dôvodu je chorý.

Ktoré orgány a tkanivá sú najviac ovplyvnené mutáciami GLA

U jedincov s Fabryho chorobou sú bunky ľudského tela, ktoré sú najviac postihnuté mutáciami GLA:

Bunky, ktoré tvoria stenu krvných ciev,
Bunky obličiek,
Srdcové bunky e
Bunky nervového systému (neuróny).

Tieto informácie sú dôležité pre pochopenie príčiny symptomatológie, ktorá charakterizuje Fabryho chorobu.

dedičstvo

Fabryho choroba je príkladom X-viazaného recesívneho dedičného ochorenia, rovnako ako hemofílie .

Zvláštnosťou recesívnych dedičných ochorení spojených s chromozómom X je, že aby sa prejavili s vážnymi symptómami, všetky chromozómy X každej bunky musia mať rovnaký mutovaný gén. Toto má niekoľko dôsledkov:

Ženy s iba jedným chromozómom X prezentujúcim genetickú mutáciu sú vo všeobecnosti v dokonalom zdravotnom stave (okrem výnimočných prípadov), ale nositeľmi dedičného ochorenia.
U týchto jedincov, ktorí sa nazývajú „zdraví nosiči“, je celkový alebo takmer úplný nedostatok symptomatológie spôsobený skutočnosťou, že zdravý chromozóm X kompenzuje anomálne správanie mutovaného chromozómu X.
Muži, ktorí sa narodili zo spojenia medzi zdravým človekom a zdravým nosičom, majú 50% pravdepodobnosť, že sú chorí. Títo jedinci v skutočnosti dedia chromozóm X od matky a tento chromozóm môže byť buď mutovaný, alebo zdravý.
U mužov opísaný jav kompenzácie chromozómov neexistuje u zdravých nosičov, pretože chromozóm X je len jeden.
Jediné choré ženy sú ženy s oboma chromozómami mutovaného X. V týchto situáciách v skutočnosti neexistuje chromozomálna kompenzácia a situácia je porovnateľná so situáciou človeka s chromozómom X prezentujúcim genetickú mutáciu.
Je potrebné uviesť, že prítomnosť dvoch mutovaných chromozómov X u ženy je skutočnou vzácnosťou, pretože si vyžaduje nepravdepodobné spojenie medzi chorým mužom a zdravou nositeľkou.
Vo svetle toho, čo bolo uvedené v predchádzajúcich bodoch o kompenzácii chromozómov a nepravdepodobnosti spojenia medzi chorým mužom a zdravým nosičom, sú recesívne dedičné ochorenia spojené s chromozómom X oveľa ľahšie pozorovateľné u mužských subjektov.

Fabryho choroba rešpektuje, takmer úplne, každý z vyššie uvedených bodov: jediný rozpor - ak to chceme nazvať - sa týka zdravých nosičov, ktorí častejšie vykazujú nezanedbateľnú symptomatológiu v porovnaní s tým, čo sa deje pri iných dedičných ochoreniach rovnakého typu. typu.

epidemiológia

Fabryho choroba je jednou z najčastejších lyzozomálnych chorôb.

Ak v dôsledku jeho výskytu v mužskej populácii existuje pomerne spoľahlivý odhad (1 prípad na každých 40 000 - 60 000 novorodencov), vzhľadom na jeho výskyt v ženskej populácii existuje veľmi málo spoľahlivých údajov.

Podľa niektorých štúdií týkajúcich sa šírenia v rôznych rasách sveta sa zdá, že Fabryho choroba postihuje všetky etnické skupiny sveta s miernou preferenciou pre bielu rasu.

Symptómy a komplikácie

Z hľadiska symptomatológie sa Fabryho choroba objavuje v ranom detstve, s veľmi miernymi prejavmi, ktoré sa ťažko zachytávajú, niekedy dokonca zo strany skúseného oka.

V priebehu rokov sa tieto problémy stávajú evidentnejšími a postihnutí ľudia trpia viac; v tomto štádiu je jednoduchšia aj identifikácia ochorenia lekárom.

Typické príznaky a príznaky Fabryho choroby sú:

Bolesť v končatinách končatín (ruky a nohy) a gastrointestinálna bolesť .
Tiež známa ako akroparestézia, bolesť v končatinách končatín sa zdá byť spojená s poškodením niektorých periférnych nervov. Na druhej strane sa zdá, že gastrointestinálna bolesť pochádza zo zlyhania krvných ciev, ktoré zásobujú orgány gastrointestinálneho traktu;
Tmavé škvrny na koži . Tieto škvrny sa objavujú v zhlukoch a nazývajú sa angiokeratomy ;
Anhidróza, čo je neschopnosť vylučovať pot alebo hypohydróza, čo je abnormálne zníženie potenia;
Nepriehľadnosť rohovky . Tiež známa ako rohovka verticillata, rohovková opacita, ktorá odlišuje Fabryho chorobu, neohrozuje vizuálne schopnosti pacienta;
Problémy so sluchom . Medzi nimi sú tinitus a určitý stupeň hluchoty;
Závraty ;
Nauzea ;
Zmysel pre opakovanú únavu ;
Hnačka .

Obrázok: angiokeratóm u pacienta s Fabryho syndrómom.

Komplikácie Fabryho choroby

V pokročilom štádiu má Fabryho choroba tendenciu zahŕňať dôležité anatomické orgány a štruktúry, ako sú obličky, srdcové a mozgové cievy, čo spôsobuje ich poškodenie a zhoršovanie ich funkcie.

Hlavnými dôsledkami postihnutia obličiek, srdca a mozgových ciev sú Fabryho choroba: \ t

Choroby srdca, ako je infarkt myokardu, srdcové arytmie, valvulopatie, reštriktívna kardiomyopatia, srdcové zlyhanie atď. Sú výsledkom masívnej akumulácie globotriesosilceramidu v bunkách srdca a často vedú k smrti.
Renálne zlyhanie . Podobne ako v prípade srdcových ochorení, je to odvodené z masívnej akumulácie globotriesosylceramidu v obličkových bunkách a predstavuje dôležitú príčinu smrti.
Predispozícia k epizódam trombózy, mŕtvice, prechodných ischemických záchvatov atď.

Kompletný súbor všetkých príznakov, príznakov a komplikácií Fabryho choroby
Neurologické prejavy	Acroparestesia; slabosť; Neznášanlivosť voči teplu, chladu a cvičeniu; Strata sluchu a ušný tinitus.
Dermatologické prejavy	angiokeratomů; Znížené potenie (hypohydróza) alebo neprítomnosť potenia (anhidróza).
Gastrointestinálne prejavy	Postprandiálna bolesť, abdominálne kŕče, nevoľnosť a hnačka; Gastrointestinálne ťažkosti.
Očné prejavy	Cornea verticillata; Lézie ciev spojiviek a sietnice a opuchov šošoviek.
Cerebrovaskulárne prejavy	trombóza; Prechodné ischemické ataky; hemiparéza; Vertigo / pocit nestability; Mŕtvica.
Srdcové prejavy	Hypertrofia ľavej komory; Defekty vedenia; arytmie; Predsieňová hypertenzia; ischemická choroba srdca; Angina pectoris; Valvulopatie (najmä mitrálna insuficiencia); dýchavičnosť; Infarkt myokardu.
Renálne prejavy	Proteinúria a izostenúria; Zmeny tubulárnej reabsorpcie, sekrécie a vylučovania; Zvýšený krvný močoviny; Renálne zlyhanie.

diagnóza

Fabryho choroba je ťažký stav na diagnostiku, najmä v prvom desaťročí života pacienta.

Všeobecne platí, že na formulovanie správnej diagnózy Fabryho choroby sú nevyhnutné nasledovné: dôkladné fyzikálne vyšetrenie, starostlivá anamnéza, štúdium rodinnej anamnézy pacienta, enzymatický test na meranie aktivity alfa-galaktozidázy A leukocytov a genetický test.

Ide o diagnostický test, ktorý v prípade akéhokoľvek podozrenia odstraňuje akékoľvek pochybnosti a umožňuje stanoviť presné konotácie mutácie proti génu GLA.

terapia

Liečba Fabryho choroby spočíva v substitučnej enzýmovej terapii, ktorá zahŕňa podávanie repliky, vytvorenej v laboratóriu, pôvodnému chýbajúcemu enzýmu, konkrétne alfa-galaktozidáze A.

Účelom enzýmovej substitučnej terapie je teda poskytnúť pacientom niečo, čo je schopné napodobniť funkcie normálneho fyziologického enzýmu.

Enzýmová substitučná terapia, skúmaná na Fabryho chorobu, neumožňuje liečbu tejto liečby - bohužiaľ, mutácia GLA zostáva počas života - ale umožňuje zmiernenie celej symptomatológie (najmä bolesti) s dobrou výsledky. Ďalšie informácie nájdete v tabuľkách liekov: