Čo je Aplastická anémia?
Aplastická anémia je ochorenie kostnej drene, ktoré spôsobuje pancytopéniu, čo je zníženie všetkých krvných buniek. V prítomnosti aplastickej anémie dochádza k súčasnému poklesu počtu červených krviniek (anémia), bielych krviniek (leukopénia) a krvných doštičiek (trombocytopénia). Toto zníženie nasleduje po všeobecnom poklese počtu hematopoetických kmeňových buniek a ich schopnosti vytvárať zrelé krvné elementy.
Rozoznávame tri hlavné mechanizmy, ktorými kostná dreň nie je dostatočná:
- Vnútorný defekt buniek kmeňového oddelenia;
- Imuno-sprostredkovaná inhibícia hematopoetickej proliferácie a diferenciácie;
- Poškodenie mikroprostredia kostnej drene, sekundárne k imunitným ochoreniam alebo infekciám, alebo vystaveniu konkrétnym fyzikálnym alebo chemickým činidlám
Liečba je založená na stupni cytopénie a môže byť rozdelená na primárne a podporné. Podporná terapia (napr. Transfúzie alebo antibiotiká) má za cieľ korigovať symptómy aplastickej anémie bez toho, aby sa vlastne zvládla príčina. Primárna intervencia sa môže namiesto toho zakladať na transplantácii kostnej drene alebo na podávaní imunosupresívnych liečiv, typicky anti-lymfocytového séra v kombinácii s cyklosporínom.
príčiny
Aplastická anémia má rôznu etiológiu a zahŕňa ako dedičné tak získané formy (idiopatické a sekundárne). Medzi dedičnými formami sa spomína Fanconiho anémia a vrodená dyskeratóza, zatiaľ čo medzi získanými veľmi často nie je možné nájsť presný spúšťací faktor ( idiopatická aplastická anémia ). Doteraz sa identifikovalo množstvo syntetických látok, ktorých myelotoxický potenciál môže generovať ochorenie u geneticky predisponovaných subjektov. Pozrime sa na ne podrobne.
Lieky a myelotoxické látky
Riziko získanej aplastickej anémie sa môže zvýšiť pri expozícii určitým chemikáliám a / alebo niektorým liekom . Tieto faktory môžu vyvolať toxické účinky závislé od dávky alebo príležitostné (v dôsledku nepredvídateľných účinkov a nezávisle od podanej dávky). Do prvej kategórie patria všetky cytostatické látky, ktoré pôsobia priamo na replikáciu buniek. Pesticídy (organofosfáty a karbamáty) a organické rozpúšťadlá, ako je benzén, toluén a trinitrotoluén, sa podieľajú na etiológii.
Dokonca aj náhodná expozícia alebo terapeutické účely ionizujúceho žiarenia môžu spôsobiť medulárnu apláziu. Marie Curie, známa svojimi štúdiami v oblasti rádioaktivity, zomrela na aplastickú anémiu po dlhej práci bez ochrany rádioaktívnymi materiálmi; v tom čase ešte neboli známe škodlivé účinky ionizujúceho žiarenia.
Početné liečivá môžu sporadicky indukovať nástup aplastickej anémie. Medzi ne patria: tolbutamid (antidiabetikum), metylfenyldantoín (antikonvulzívum), fenylbutazón (analgetikum), chloramfenikol a chinakrín (antimikrobiálne látky). Je dôležité si uvedomiť, že tieto lieky sú bezpečné pre väčšinu ľudí a pravdepodobnosť, že tieto ochorenia spôsobia, je extrémne nízka.
infekcie
Niektoré vírusové činidlá môžu spôsobiť získanú aplastickú anémiu: parvovírus (parvovírus B19), herpes vírus ( vírus Epstein-Barrovej, cytomegalovírus ), flavivírus (vírus hepatitídy B, vírus hepatitídy C, horúčka horúčky) a retrovírus (HIV). Aplastická anémia sa vyskytuje u približne 2% pacientov so závažnou vírusovou hepatitídou. Ochorenie môže tiež predstavovať výsledok infekcie parvovírusu B19, ktorý spôsobuje infekčný erytém alebo piate ochorenie u detí. Toto vírusové agens dočasne blokuje kompletnú produkciu červených krviniek (erytroblastopénia). Vo väčšine prípadov však tento účinok ostáva bez povšimnutia, pretože červené krvinky žijú v priemere 120 dní a pokles produkcie významne neovplyvňuje celkový počet cirkulujúcich erytrocytov. U pacientov s asociovanými stavmi, ako je kosáčikovitá anémia, kde je bunkový životný cyklus znížený, môže infekcia parvovírusom B19 viesť k vážnemu nedostatku červených krviniek. HIV môže priamo infikovať hematopoetických progenitorov a spôsobiť hypoplaziu kostnej drene.
Iné rizikové faktory
Aplastická anémia môže byť sprievodná s inými stavmi, ako sú:
- Tehotenstvo (často spontánne vymizne po pôrode);
- Autoimunitné ochorenia, ako je systémový lupus erythematosus a reumatoidná artritída;
- Myelodysplastické syndrómy;
- Paroxyzmálna nočná hemoglubinúria (PNH, chronická hemolytická anémia s trombocytopéniou a / alebo neutropéniou).
Aplastická anémia môže byť spojená s určitými typmi rakoviny a antineoplastickými liečbami (rádioterapia alebo chemoterapia).
patogenézy
Lekársky výskum sa snažil pochopiť, ako môžu lieky, chemikálie a vírusy spôsobiť aplastickú anémiu. Najbežnejšie akceptovaným vysvetlením je, že tieto činidlá sú schopné vyvolať abnormálnu imunitnú reakciu v tele niektorých geneticky predisponovaných ľudí. Reakcia je podporovaná aktivovanými cytotoxickými T lymfocytmi, ktoré začínajú uvoľňovať nadbytok cytokínov, najmä interferónu-y a TNF-a; tieto látky preto môžu spúšťať apoptózu kmeňových buniek kostnej drene.
Pozitívna hematologická odpoveď na liečbu liekmi, ktoré potláčajú imunitný systém (imunosupresívna terapia), potvrdzuje účasť autoimunitnej zložky pri aplastickej anémii.
príznaky
Príznaky aplastickej anémie závisia od závažnosti periférnej pancytopénie. Nástup môže byť náhly (akútny) alebo postupný, takže môže prebiehať niekoľko týždňov alebo mesiacov.
Znížený počet erytrocytov (anémia), bielych krviniek (leukopénia) a krvných doštičiek (trombocytopénia) spôsobuje väčšinu príznakov a symptómov:
- Anémia : malátnosť, bledosť a iné súvisiace symptómy, ako sú arytmie, závraty, bolesť hlavy a bolesť na hrudníku.
- Trombocytopénia : môže byť spojená s príznakmi krvácania, s petechiou, ekchymózou, epistaxou a gingivom, krvácaním spojiviek alebo iných tkanív.
- Leukopénia : zvyšuje riziko infekcie. Zníženie počtu granulocytov obyčajne spôsobuje oportúnne infekcie mnohých bakteriálnych a plesňových druhov (napr. Orálna kandidóza a pneumónia).
Aplastická anémia môže tiež spôsobiť príznaky a symptómy, ktoré priamo nesúvisia s nízkym počtom krvných buniek, ako sú nevoľnosť a kožné vyrážky. Splenomegália chýba, rovnako ako bolesti kostí, typické pre leukémiu. Medzi hlavné príčiny úmrtnosti na aplastickú anémiu patria infekcie a krvácanie.
diagnóza
Pacienti s aplastickou anémiou prezentujú obraz hypoplazie troch hlavných medulárnych proliferatívnych reťazcov (erytrocyty, biele krvinky a krvné doštičky). Diagnóza aplastickej anémie zahŕňa históriu, krvný obraz a biopsiu kostnej drene.
Prvým prístupom je diferencovať stav od čistej aplázie erytroidov. U aplastickej anémie má pacient pancytopéniu (tj anémiu, leukopéniu a trombocytopéniu) spojenú s následným poklesom všetkých zrelých krvných elementov, ktoré však zostávajú v určitom rozsahu. Naproti tomu, čistá aplázia erytroidných buniek je charakterizovaná selektívnou redukciou alebo úplnou neprítomnosťou prekurzorov červených krviniek.
Pacient podstúpi krvné testy, aby zistil diagnostické stopy, vrátane kompletného počtu krvných buniek, dávkovania elektrolytov a pečeňových enzýmov, testov funkcie štítnej žľazy a obličiek a hladín železa, vitamínu B12 a kyseliny listovej.
Diagnózu možno potvrdiť biopsiou kostnej drene (alebo aspiráciou kostnej drene). Takto odobratá vzorka sa skúma pod mikroskopom, aby sa vylúčili iné hematologické ochorenia. Vyšetrenie v skutočnosti umožňuje vyhodnotiť množstvo a typy prítomných buniek a identifikovať akékoľvek chromozomálne anomálie. V prípade aplastickej anémie, biopsia kostí umožňuje presnú kvantifikáciu bunkovej hypoplázie (znížená celularita v porovnaní s normálnymi hodnotami) a vykazuje zvýšenie adipocytov, zatiaľ čo chromozomálne abnormality sa zvyčajne nenachádzajú.
Nasledujúce vyšetrenia môžu pomôcť stanoviť diagnózu aplastickej anémie:
- Aspirát a biopsia kostnej drene: na vylúčenie iných príčin pancytopénie (tj významnej neoplastickej infiltrácie alebo myelofibrózy);
- Nedávne iatrogénne expozície voči cytotoxickej chemoterapii: môžu spôsobiť prechodnú supresiu kostnej drene;
- Röntgenové žiarenie, počítačová tomografia (CT) alebo ultrazvukové zobrazovacie testy: môžu vykazovať zväčšenie lymfatických uzlín (príznaky lymfómu), obličiek a kostí rúk a rúk (abnormálne pri Fanconiho anémii);
- X-ray hrudníka: môže byť použitý na vylúčenie infekcií;
- Pečeňové testy: kontrola ochorenia pečene;
- Mikrobiologická analýza: zistenie prítomnosti infekcií;
- Stanovenie hladiny vitamínu B12 a folátu: nedostatok týchto vitamínov môže znížiť tvorbu krvných buniek v kostnej dreni;
- Prietoková cytometria a krvné testy na stanovenie možného klinického obrazu paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (PNH);
- Dávkovanie protilátok: na meranie imunitnej kompetencie.
liečba
Cieľom liečby je korigovať symptómy súvisiace s periférnou pancytopéniou ( podporná liečba ) a obnoviť normálnu aktivitu kostnej drene ( primárna terapia ).
Anémia a trombocytopénia sa riadia transfúziami na báze červených krviniek a koncentrátov krvných doštičiek, najmä na prevenciu smrteľného krvácania v núdzových situáciách. V prípade infekcie je predpísaná vhodná intravenózna antibiotická liečba .
Aplastická anémia s toxickou etiológiou je prechodná, preto je reverzibilná, ale je potrebné okamžite prerušiť kontakt so zodpovednou chemickou alebo farmakologickou látkou.
Primárnou liečbou aplastickej anémie je liečenie ochorenia a zahŕňa transplantáciu kostnej drene alebo použitie imunosupresív .
Alogénna transplantácia kostnej drene (BMT) sa považuje za najlepšiu liečbu pre deti a mladých dospelých s aplastickou anémiou. Multipotentné kmeňové bunky, odobraté z kompatibilného darcu (napr. HLA-identický súrodenec) a prenesené na pacienta, sú v skutočnosti schopné rekonštituovať medulárne proliferatívne línie. Transplantácia kostnej drene je však postup, ktorý predstavuje mnoho rizík a vedľajších účinkov. Okrem možného zlyhania transplantátu existuje možnosť, že novoformované biele krvinky môžu napadnúť zvyšok tela (stav známy ako "choroba štep verzus hostiteľ", to znamená ochorenie transplantátu proti hostiteľovi). Z tohto dôvodu mnohí lekári uprednostňujú imunosupresívnu liečbu ako prvolíniovú liečbu pre osoby staršie ako 30-40 rokov (pretože mohli tolerovať postup s ťažkosťami). Výsledok transplantácie kostnej drene sa líši podľa veku pacienta a závisí od dostupnosti kompatibilného darcu.
Farmakologická terapia aplastickej anémie zahŕňa potlačenie imunitného systému a často zahŕňa krátky cyklus anti-lymfocytových globulínov (ALG) alebo anti-tymocytov (ATG) v kombinácii s liečbou cyklosporínu v trvaní niekoľkých mesiacov na moduláciu imunitného systému. Tento terapeutický protokol indukuje odpovede v približne 75% prípadov. Kortikosteroidy môžu byť potrebné na kontrolu alergických reakcií ATG, zatiaľ čo niektoré lieky stimulujúce hematopoézu vrátane G-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov) sa často používajú v kombinácii s imunosupresívnou terapiou na stimuláciu hematopoetickej regenerácie.
prognóza
Priebeh ochorenia je ťažké predvídať. Prognóza u ťažkého neliečeného ochorenia je vo väčšine prípadov slabá, zatiaľ čo prerušenie toxického kontaktu môže postačovať na vyriešenie miernejších prípadov. Terapia môže našťastie účinne kontrolovať anémiu, ak sa začne okamžite a liečba imunosupresívnymi liekmi alebo transplantáciou kostnej drene zaručuje priemerné 5-ročné prežitie približne u 70% pacientov. Miera prežitia po transplantácii kostnej drene je výhodnejšia pre mladých jedincov mladších ako 20 rokov.
Časté sú recidívy a pacient musí podstúpiť pravidelné lekárske prehliadky, aby zistil, či je stále v stave remisie. Relapse po liečbe ATG / cyklosporínom môže byť niekedy kontrolovaný opakovaním terapeutického cyklu.
U niektorých pacientov s aplastickou anémiou sa vyvinie paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH, chronická hemolytická anémia s trombocytopéniou a / alebo neutropéniou). Nástup PNH by sa mohol interpretovať ako mechanizmus na prekonanie deštrukcie mikro-prostredia kostnej drene sprostredkovaného imunitným systémom.
Závažná aplastická anémia sa môže vyvinúť do myelodysplastických syndrómov a leukémie.
