úvod
Tachyfylaxia je špecifický typ tolerancie, ktorá sa vyvíja proti liekom alebo iným látkam.
Pretože je to forma tolerancie, nástup tachyfylaxie zahŕňa zníženie citlivosti organizmu na špecifické liečivo alebo na špecifickú toxickú látku.
V podstate existujú dve rôzne formy tolerancie: chronická tolerancia a tachyfylaxia, tiež známa ako akútna tolerancia alebo krátkodobá tolerancia . Na rozdiel od chronickej tolerancie má tachyfylaxia charakteristika vývoja vo veľmi krátkom čase (od niekoľkých minút do niekoľkých hodín). Mechanizmy, ktoré sú základom vzniku tejto formy tolerancie, sú mnohé a môžu sa líšiť v závislosti od typu použitého lieku a cieľa, na ktorom musí pôsobiť.
Čo je to?
Čo je to tachyfylaxia?
Tachyfylaxia je formou tolerancie - akútnej alebo krátkodobej tolerancie - ktorá sa vyvíja proti liekom alebo iným typom látok.
Vo farmakologickej oblasti, ktorá bude v tomto článku braná do úvahy, je tachyfylaxia definovaná ako krátkodobá tolerancia, ktorá je stanovená krátko po užití určitého lieku. Podrobnejšie, tachyfylaxia určuje pokles a niekedy vymiznutie farmakologického účinku po podaní jednej masívnej dávky liečiva, alebo po podaní rovnakých a opakovaných dávok, veľmi blízko pri sebe.
Okrem rýchleho nástupu môže byť tachyfylaxia vyriešená rovnako rýchlo zastavením liečby.
Vedeli ste, že ...
V prítomnosti tachyfylaxie indukovanej podávaním liekov, aby sa opäť dosiahol terapeutický účinok, sa môže zdať zrejmé, že je možné zvýšiť dávkovanie podávaného liečiva. Takáto prax však nie je vždy možná a naopak je niekedy kontraindikovaná kvôli riziku dosiahnutia toxickej dávky. V skutočnosti, aj keď sú lieky podľa definície zlúčeniny používané v terapii na liečenie porúch a patológií, užívanie nadmerných dávok môže spôsobiť toxické účinky, ktoré môžu byť veľmi závažné a niekedy dokonca fatálne.
príčiny
Aké sú príčiny tachyfylaxie?
Tachyfylaxia môže nastať po rôznych mechanizmoch, ktoré závisia od rôznych faktorov, ako je typ použitého liečiva, podávaná dávka, cesta a frekvencia podávania a biologický "cieľ" liečiva.
K tachyfylaxii však dochádza po kontinuálnej alebo opakovanej expozícii rovnakým koncentráciám rovnakého liečiva. Hlavnými mechanizmami, ktoré môžu spôsobiť tento jav, sú: \ t
- Dočasný nedostatok prístupu k receptoru : liek sa neviaže na svoj cieľ, a preto nemôže vykonávať svoju činnosť.
- Zmeny receptorov reprezentujúcich cieľový liek (napríklad konformačná zmena, ktorá bráni spojeniu s liečivom).
- Desenzibilizácia receptora : po interakcii s liečivom a aktivácii počiatočnej reakcie môže cieľový receptor podstúpiť desenzibilizáciu. Všeobecne platí, že v takejto situácii je receptor stále schopný viazať sa na liek, aj keď má nižšiu afinitu a zníženú schopnosť reagovať na podnet.
- Strata receptorov alebo znížená dostupnosť receptorov na úrovni bunkovej membrány: po nepretržitej expozícii lieku sa môže vyskytnúť takzvaná down-regulácia receptora s následným znížením účinnosti podávaného liečiva.
Prehlbovanie: Receptorná down-regulácia
Doslovne, down-regulácia - tiež známa ako negatívna regulácia alebo down-regulácia - je proces, ktorý bunka realizuje na zníženie množstva špecifickej bunkovej zložky - ako napríklad proteínov a receptorov - v reakcii na vonkajšie premenné (v tomto prípade, predstavované kontinuálnym alebo opakovaným podávaním liečiva).
Zjednodušene povedané, vzhľadom na nepretržitú alebo opakovanú expozíciu lieku, receptory, ku ktorým by sa tieto receptory mali viazať - vďaka sérii komplexných mechanizmov implementovaných bunkou - znižujú počet . Pritom nové molekuly liečiva podávané s postupnými dávkami - kontinuálnymi alebo opakovanými a blízkymi - už nie sú schopné viazať sa na svoje cieľové receptory, pretože tieto sú neprítomné alebo sú prítomné v nedostatočných množstvách, aby sa dosiahol významný účinok.
Ak chýba adekvátna receptorová interakcia alebo je nedostatočná, podávané liečivo nevyvoláva požadovaný terapeutický účinok.
- Vyčerpanie endogénnej zlúčeniny, ktorá sprostredkováva farmakologický účinok : niektoré liečivá vykonávajú svoju terapeutickú aktivitu nepriamo, uvoľňovaním alebo stimuláciou syntézy endogénnych zlúčenín, ktoré v skutočnosti spôsobia požadovaný účinok. Ak teda tieto zlúčeniny chýbajú alebo sú prítomné v minimálnych množstvách, terapeutický účinok nie je možné dosiahnuť.
- Zvýšená metabolická degradácia podávanej látky alebo liečiva. Tento jav sa vyskytuje napríklad po opakovaných dávkach etylalkoholu a barbiturátov.
- Fyziologická adaptácia : je to homeostatická reakcia organizmu, ktorá sa prispôsobuje podávaniu danej látky alebo daného lieku. V týchto prípadoch môže byť tachyfylaxia - okrem zavedenia terapeutického účinku - stanovená aj vo vzťahu k tým, ktoré sú považované za vedľajšie účinky lieku (napríklad nevoľnosť a vracanie, ktoré sa môžu objaviť na začiatku niektorých liekových terapií pre potom sa s pokračujúcou liečbou zníži a zmizne).
Vedeli ste, že ...
Tachyfylaxia je dobre známy fenomén, rovnako ako aktívne zložky používané v terapii, ktoré ju môžu spôsobiť. Z tohto dôvodu sa podávaná dávka a frekvencia podávania zvyčajne určujú s ohľadom na výskyt tohto javu, aby sa zabezpečila maximálna terapeutická účinnosť a maximálna bezpečnosť použitia.
lieky
Ktoré lieky môžu viesť k vzniku tachyfylaxie?
Lieky schopné vyvolať tachyfylaxiu sú skutočne mnohé a patria do dosť heterogénnych tried a kategórií. Spomedzi nich uvádzame niekoľko:
- Antiastmatiká a najmä β2-agrenergné agonisty;
- Opioidné analgetiká ;
- Kortikosteroidné liečivá, najmä ak sa používajú na topické použitie;
- Barbituráty ;
- Nosové dekongestanty (ako napríklad efedrín);
- Antidepresíva ;
- Nitroderivatívne lieky s vazodilatačným účinkom (ako je nitroprusát sodný a nitroglycerín);
- Nikotín ;
- Lokálne anestetiká (napr. Lidokaín, prokaín atď.).
Príklady tachyfylaxie
Nižšie sú uvedené niektoré príklady tachyfylaxie spôsobenej rôznymi liekmi a látkami, pričom zdôrazňujú, ktoré mechanizmy vedú k rozvoju tejto akútnej formy tolerancie.
Efedrínom indukovaná tachyfylaxia
Efedrín - aktívna zložka s vazokonstrikčným účinkom široko používaným ako nazálny dekongestant - je možno najklasickejším príkladom lieku schopného spôsobiť tachyfylaxiu. Aby sme pochopili, prečo je však potrebné poznať jeho mechanizmus pôsobenia.
Vasokonstriktorový účinok efedrínu je spôsobený dvoma mechanizmami, jedným priamym a jedným nepriamym:
- Priamy účinok : efedrín priamo stimuluje alfa a beta adrenergné receptory prítomné na úrovni nosovej sliznice.
- Nepriama činnosť : efedrín má prevládajúcu nepriamu akciu, vďaka ktorej stimuluje uvoľňovanie noradrenalínu z depozitov prítomných v nervových zakončeniach.
Pretože vazokonstrikčný účinok závisí do značnej miery od nepriameho účinku efedrínu, je ľahké pochopiť, ako podávanie opakovaných a uzavretých dávok aktívnej látky vedie k vzniku tolerancie v krátkodobom horizonte. V skutočnosti, keď sa efedrín podáva prvýkrát, indukuje depléciu noradrenalínových usadenín z nervových zakončení. Ak sa druhá dávka efedrínu podáva v nadmerne krátkom časovom intervale, aktívna zložka môže tiež stimulovať uvoľňovanie noradrenalínu, ale ložiská nervových zakončení sú prázdne alebo aspoň takmer úplne vyprázdnené; z tohto dôvodu sa noradrenalín neuvoľňuje, pretože nie je dostupný alebo sa uvoľňuje v malých množstvách, vazokonstrikčný účinok sa nevyskytuje alebo je nedostatočný. Preto mechanizmus, ktorý je základom tachyfylaxie indukovanej efedrínom, spočíva v vyčerpaní endogénnej zlúčeniny, ktorá sprostredkuje farmakologický účinok .
Nitroglycerínom indukovaná tachyfylaxia
Ďalším príkladom tachyfylaxie je nitroglycerín podávaný transdermálnymi náplasťami - potom podávaný transdermálne pacientovi.
Transdermálne náplasti obsahujúce nitroglycerín sa musia aplikovať na kožu raz denne, ale mali by sa uchovávať maximálne 12 až 16 hodín a potom sa musia odstrániť tak, aby bol časový interval 8-12 hodín, počas ktorého sa liek neužíval . Po 24 hodinách (vrátane časových intervalov s a bez náplasti) sa môže aplikovať nová transdermálna náplasť. Musíte však postupovať podľa pokynov svojho lekára.
Na druhej strane, ak náplasť zostane aplikovaná na kožu počas 24 po sebe nasledujúcich hodín, účinok nitroglycerínu by sa mal postupne znižovať, kým nezmizne v dôsledku výskytu tachyfylaxie. Terapeutický účinok by sa okrem toho nedal dosiahnuť ani pri aplikácii novej náplasti, pretože v súčasnosti sa zistil fenomén akútnej tolerancie.
Hoci presný mechanizmus, ktorý je základom tachyfylaxie spôsobenej transdermálnym podávaním nitroglycerínu, ešte stále nie je celkom jasný, predpokladá sa, že spočíva v vyčerpaní kofaktora potrebného na pôsobenie nitroglycerínu . Na prekonanie tohto problému je potrebné použiť tzv. Prerušované podávanie (12-16 hodín s náplasťou striedajúcou sa s 8-12 hodinami bez náplasti).
Upozornenie
Niektoré z konzultovaných zdrojov nesúhlasia s vyššie uvedeným opisom tachyfylaxie indukovanej nitroglycerínom, pretože sa domnievajú, že zníženie účinku lieku nie je spôsobené výskytom krátkodobého fenoménu tolerancie.
Tachyfylaxia vyvolaná nikotínom
Nakoniec stručne pripomíname, že nikotín je tiež látkou schopnou vyvolať tachyfylaxiu. Nikotín sa viaže na nikotínové receptory prítomné v centrálnom a periférnom nervovom systéme, aktivuje ich (je teda agonistom ) a vytvára celý rad účinkov v celom tele. Pokračujúci príjem nikotínu však spôsobuje desenzibilizáciu týchto rovnakých receptorov, čo vedie k vzniku tachyfylaxie.
