Hoci sa používa v jednotnom čísle, pojem penicilín sa nevzťahuje na jeden liek, ale na veľkú skupinu molekúl používaných pri liečbe mnohých bakteriálnych infekcií.
Objav penicilínu
Objav penicilínu sa pripisuje lekárovi a biológovi Alexandrovi Flemingovi.
V roku 1928 Fleming uskutočnil výskum niektorých patogénnych baktérií, ktoré sa kultivovali na špeciálnych kultivačných platniach. Jedna z týchto platní bola kontaminovaná hubou Penicillium notatum (teraz známou ako Penicillium chrysogenum ). Najviac, čo zasiahlo Fleminga, nebola skutočnosť, že huba rástla v kultivačnom médiu, ale skutočnosť, že bola schopná zabiť všetky baktérie, ktoré boli okolo nej, čím sa vytvorila aura inhibície rastu baktérií v okolí. ich kolóniám.
Fleming okamžite pochopil, že antimikrobiálna aktivita môže byť pripísaná látke produkovanej tou istou hubou a izolovaná v snahe identifikovať túto konkrétnu látku.
Po niekoľkých pokusoch sa Flemingovi nakoniec podarilo izolovať od svojej huby akúsi šťavu a nazval ju penicilínom .
Fleming podával svoj penicilín zvieratám infikovaným rovnakými baktériami, ktoré boli citlivé na túto látku in vitro a podarilo sa im dosiahnuť pozitívne výsledky. Úspech dosiahnutý u zvierat podnietil Fleming, aby sa pokúsil podať penicilín aj pacientom, ktorí mali nakazené infekcie.
V roku 1929 sa Fleming rozhodol zverejniť svoj výskum a výsledky svojich klinických testov. Tento sľubný antimikrobiálny prípravok bol bohužiaľ kvôli sérii nepriaznivých okolností a kvôli nemožnosti purifikácie penicilínu takým spôsobom, že by bol použiteľný v plnej bezpečnosti a tiež vo veľkom meradle u mužov, zrušený.
O desať rokov neskôr skupina anglických chemikov (vrátane Abrahama, Chaina, Floreyho a Heatleyho) - po rozsiahlom výskume a rôznych pokusoch - konečne uspela v izolácii vzácneho antibiotika. V roku 1941 začali klinické štúdie zisťovať účinnosť a bezpečnosť penicilínu pri infekciách u ľudí av roku 1943 začali jeho produkciu vo veľkom meradle.
Všeobecná štruktúra penicilínov
Penicilín získaný z kultúr P. notatum v skutočnosti nebol jedinou molekulou, ale zmesou rôznych zlúčenín, ktoré sa líšili v dôsledku niektorých variácií v ich chemickej štruktúre. Tento výskum neskôr poukázal na túto skutočnosť; okrem toho sa zistilo, že - zmenou zloženia kultivačného média sa môžu získať rôzne molekuly.
Presnejšie sa zistilo, že pridaním kyseliny fenyloctovej do kultivačného média sa získal penicilín G (teraz známy ako benzylpenicilín ). Na druhej strane, ak sú v kultivačnom médiu prítomné veľké množstvá kyseliny fenoxyoctovej, získal sa penicilín V (teraz známy ako fenoxymetylpenicilín a považovaný za progenitor penicilínov rezistentných voči kyselinám).
Bolo tiež zistené, že odstránením určitých prvkov z kultivačného média huby bolo možné získať hlavné jadro všetkých penicilínov: kyselinu 6-aminopenicilánovú (alebo 6-APA ).
6-APA obsahuje v ňom farmakofór penicilínov, teda tú časť molekuly, ktorá tomuto antibiotiku dodáva antibiotickú aktivitu. Tento farmakofór je p-laktámový kruh .
Vďaka objavu 6-APA bolo možné získať - synteticky - početné nové typy penicilínov, z ktorých niektoré sa stále používajú v terapii.
Pokiaľ ide o úplne prirodzené penicilíny, jedinými, ktoré sa dnes v terapii používajú, sú benzylpenicilín a fenoxymetylpenicilín.
indikácia
Na to, čo používa
Vďaka dostupnosti mnohých a rôznych typov molekúl sú penicilíny indikované na liečbu širokej škály infekcií spôsobených mnohými baktériami, a to ako grampozitívnymi tak gram-negatívnymi.
Akčný mechanizmus
Penicilíny pôsobia na svoje antibiotické účinky inhibíciou syntézy peptidoglykánu (stena bakteriálnej bunky).
Peptidoglykán je polymér pozostávajúci z dvoch paralelných reťazcov dusíkatých sacharidov, ktoré sú navzájom spojené priečnymi väzbami medzi aminokyselinovými zvyškami. Tieto priečne väzby sú tvorené vďaka určitému enzýmu nazývanému transamidáza .
Penicilíny sa viažu na transammidázu, ktorá zabraňuje tvorbe vyššie uvedených priečnych väzieb, čím vytvárajú slabé oblasti v rámci peptidoglykanickej štruktúry, ktoré vedú k bunkovej lýze a následnej smrti samotnej bakteriálnej bunky.
Rezistencia na penicilín
Niektoré druhy baktérií sú odolné voči penicilínom vďaka produkcii konkrétneho enzýmu β-laktamázy . Tento enzým je schopný hydrolyzovať β-laktámový kruh penicilínov a inaktivovať ich.
Na prekonanie tohto javu môžu byť penicilíny podávané v spojení s inými konkrétnymi typmi molekúl, inhibítormi β-laktamázy . Tieto zlúčeniny sú schopné brániť pôsobeniu bakteriálnych enzýmov, čím umožňujú penicilínom vykonávať ich terapeutický účinok.
Antibiotická rezistencia však nie je spôsobená len produkciou týchto enzýmov baktériami, ale môže byť spôsobená aj inými mechanizmami.
Tieto mechanizmy zahŕňajú:
- Zmeny v štruktúre antibiotických cieľov;
- Tvorba a použitie metabolickej dráhy odlišnej od cesty inhibovanej liečivom;
- Týmto spôsobom zmeny v priepustnosti buniek pre liek bránia priechodu alebo adhézii antibiotika k membráne bakteriálnych buniek.
Vývoj rezistencie na antibiotiká sa v posledných rokoch značne zvýšil, najmä kvôli zneužívaniu a zneužitiu, ktoré z neho vyplýva.
Preto aj trieda molekúl tak rozsiahla a silná ako u penicilínov, riskuje, že sa stane viac nepoužiteľnou a neefektívnou každý deň kvôli neustálemu vývoju mnohých rezistentných bakteriálnych kmeňov.
Klasifikácia penicilínov
Penicilíny sú všeobecne klasifikované podľa spôsobu podávania, ich akčného spektra a ich chemických a fyzikálnych vlastností.
Oneskorenie penicilínu
Tieto penicilíny sa nachádzajú vo forme solí a používajú sa parenterálne.
Osolená forma liečiva umožňuje pomalé uvoľňovanie vo vnútri tela po jeho podaní.
Tento typ penicilínu sa používa, keď je potrebné predĺžené uvoľňovanie liečiva na udržanie konštantnej koncentrácie antibiotika v plazme v čase.
Benzylpenicilín benzatín a prokaínová benzylpenicilín sú súčasťou tejto kategórie.
Kyseliny stabilné penicilíny
Penicilíny sa ľahko rozkladajú v kyslom prostredí, preto sa môžu rozkladať aj v žalúdku. V skutočnosti sa niektoré typy penicilínov musia podávať parenterálne, aby sa zabránilo ich degradácii.
Uskutočnením niektorých malých zmien v chemickej štruktúre penicilínov je možné získať stabilné molekuly aj v kyslom prostredí, čo umožňuje orálne podávanie.
Kyseliny stabilné penicilíny sú odvodené od fenoxymetylpenicilínu (penicilín V). Patrí medzi ne feneticilín, propicilín, fenbenicilín a klometocilín .
Rezistentné p-laktamázové penicilíny
Ako už názov napovedá, penicilíny patriace do tejto kategórie sú rezistentné voči pôsobeniu β-laktamáz.
Tento typ penicilínu sa zvyčajne podáva parenterálne.
Do tejto kategórie patrí meticilín, nafcilín, oxacilín, kloxacilín, dicloxacilín a flukloxacilín .
Širokospektrálne penicilíny
Tieto penicilíny majú široké spektrum účinku; preto sú užitočné pri liečbe mnohých typov infekcií.
Niektoré z penicilínov patriacich do tejto kategórie sa môžu podávať orálne, zatiaľ čo iné sa podávajú parenterálne, ale všetky sú citlivé na bakteriálne beta-laktamázy. Preto sa veľmi často tieto penicilíny podávajú v kombinácii s inhibítormi p-laktamázy.
Ampicilín, pivampicilín, bacampicilín, metampicilín, amoxicilín, karbenicilín, karindacilín, karfecilín, mezlocilín, piperacilín, azlocilín, sulbenicilín, temocilín a tikcilín patria do tejto kategórie.
Inhibitors-laktamázové inhibítory
Tieto zlúčeniny nie sú penicilíny, ale majú chemickú štruktúru veľmi podobnú štruktúre 6-APA. Sú schopné inhibovať bakteriálne β-laktamázy, čím zabraňujú degradácii penicilínov a umožňujú im vykonávať ich terapeutický účinok. Okrem toho majú tiež slabý antibakteriálny účinok.
Klavulanová kyselina, sulbaktám a tazobaktám sú inhibítormi p-laktamázy.
Alergia na penicilín
Penicilíny sú triedou liekov, ktoré môžu ľahko vyvolať alergické reakcie. Tieto reakcie sú vo všeobecnosti mierne a oneskorené a môžu sa vyskytovať vo forme vyrážok a svrbenia.
Veľmi zriedkavo sa intolerancia prejavuje akútnym a závažným spôsobom, ale ak sa tak stane, liek by sa mal okamžite zastaviť.
U pacientov s anamnézou akútnej a závažnej intolerancie penicilínu sú kontraindikované aj liečby inými typmi β-laktámových antibiotík (ako napríklad liečba na báze cefalosporínu).
Môžu však existovať prípady, keď sa jednotlivci dozvedia o penicilínoch bez toho, aby o nich vedeli; to sa môže stať s príjmom potravín alebo liekov kontaminovaných týmito antibiotikami.
Penicilíny by mali byť pripravené v oddelených rastlinách a odlišné od tých, ktoré sa používajú na výrobu iných liekov, aby sa predišlo náhodnej kontaminácii a možnej senzibilizácii jedincov, ktorí budú potom pokračovať v užívaní kontaminovaného lieku.
Pokiaľ však ide o potraviny, zvieratá, ktorým boli podávané antibiotiká, by mali prestať užívať liek dlhú dobu predtým, ako budú určené na ľudskú spotrebu.
V prípade alergie na penicilíny sa môžu podávať alternatívne antibiotiká, ako napríklad erytromycín (progenitor makrolidových antibiotík) alebo klindamycín (antibiotikum patriace do triedy linkozamidov ).
