Antimykotiká - alebo antimykotiká - sú lieky používané na liečbu infekcií spôsobených hubami, vrátane kvasiniek a plesní. Tieto infekcie sa nazývajú mykózy .
úvod
Tento argument sa však nevzťahuje na osoby s oslabeným imunitným systémom. V skutočnosti šírenie AIDS a používanie účinných imunosupresívnych liekov pri prevencii odmietnutia transplantátu a pri chemoterapii rakoviny zvýšili výskyt potenciálne smrteľných hubových infekcií. Preto vznikla potreba vyvinúť stále účinnejšie a bezpečnejšie fungicídne lieky.
Ťažkosti pri vývoji antifungálnych liekov spočívajú vo vysokej selektivite, ktorú musia mať. Rozdiely medzi bunkami húb a cicavčími bunkami sú v skutočnosti veľmi málo, pretože obe sú eukaryotické bunky.
Napriek tomu, že sú minimálne, existujú medzi týmito dvoma typmi buniek určité rozdiely:
- Prítomnosť bunkovej steny v bunkách húb, ale nie u cicavcov;
- Zloženie bunkových membrán. Konkrétne sa bunkové membrány húb líšia od membrán cicavcov pre prítomné steroly. Steroly sú nenahraditeľnou zložkou bunkovej membrány; ergosterol je prítomný v bunkách húb, zatiaľ čo cholesterol je prítomný v cicavčích bunkách.
Preto je jasné, prečo bunková stena a ergosterol predstavujú dva z hlavných cieľov antifungálnej liečby.
Triedy antifungálnych liekov
Stručne povedané, ciele pre antifungálnu terapiu, ktorá je selektívna len pre plesňové bunky, sú v podstate dve: bunková stena huby a ergosterol obsiahnutý v bunkovej membráne.
Preto väčšina antifungálnych liekov účinkuje tak, že ničí alebo interferuje so syntézou týchto dvoch základných zložiek pre bunky húb.
Nižšie sú stručne opísané triedy antifungálnych liekov, ktoré sú v súčasnosti na trhu.
Antifungálne látky, ktoré menia bunkovú membránu
Z chemického hľadiska sú tieto antifungálne liečivá polyény, tj sú to alifatické uhľovodíky obsahujúce početné dvojité väzby uhlík-uhlík vo svojej chemickej štruktúre.
Tieto polyény majú vysokú afinitu k bunkovým membránam obsahujúcim sterol. Konkrétnejšie, polyény majú veľkú afinitu k membránam obsahujúcim ergosterol (ako sú huby).
Tieto liečivá sú schopné zapadnúť do bunkovej membrány a zvýšiť ich priepustnosť. Toto zvýšenie spôsobuje, že bunky strácajú zložky, ktoré sú pre ne nevyhnutné (napríklad ióny a malé organické molekuly) a následne zomierajú.
Nystatín, amfotericín B a natamycín patria do tejto triedy liekov.
Inhibítory biosyntézy ergosterolu
Tieto liečivá pôsobia inhibíciou jedného z kľúčových enzýmov syntézy ergosterolu, 14a-demetylázy.
S inhibíciou tohto enzýmu dochádza k akumulácii prekurzorov ergosterolu; táto akumulácia spôsobuje zmeny v permeabilite bunkovej membrány a spôsobuje zmeny vo fungovaní membránových proteínov, čím sa bunka húb odsudzuje k určitej smrti.
Lieky, ktoré patria do tejto triedy, sú početné; tieto zahŕňajú ketokonazol, itrakonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol a posakonazol .
Inhibítory skvalén epoxidázy
Skvalén epoxidáza je enzým, ktorý sa podieľa na procese syntézy ergosterolu.
Tento enzým premieňa skvalén (prekurzor ergosterolu) na skvalén epoxid (ďalší prekurzor ergosterolu), ktorý sa po ďalších enzymatických reakciách transformuje na ergosterol.
Inhibícia skvalén epoxidázy spôsobuje:
- Zníženie celkového obsahu ergosterolu v bunkovej membráne húb, čo spôsobuje zmeny v priepustnosti samotnej membrány a poruchy membránových proteínov zapojených do transportu živín a regulácie bunkového pH;
- Nahromadenie skvalénu v bunke huby, ktorá - keď dosiahne príliš veľké množstvá - sa stáva toxickým pre samotnú bunku.
To všetko vedie k smrti plesňovej bunky.
Táto trieda antifungálnych látok zahŕňa naftifínu, terbinafín, tolnaftát a amorolfín .
Inhibítory biosyntézy bunkovej steny húb
Tieto antifungálne činidlá inhibujú jeden z enzýmov zapojených do syntézy bunkovej steny plesne, p-1, 3-glukánsyntázy. Tento enzým je zodpovedný za syntézu β-glukánu, ktorý je základným prvkom bunkovej steny. Zníženie množstva β-glukánu vo vnútri steny spôsobuje jeho oslabenie, čo vedie k lýze bunkovej huby.
Kaspofungín, anidulafungín a mikafungín patria do tejto triedy liekov.
Antifungálne lieky pôsobiace s inými mechanizmami
Existujú tiež antifungálne lieky, ktoré neinterferujú so syntézou bunkovej steny alebo membránových sterolov, ale pôsobia s rôznymi mechanizmami.
Medzi týmito liekmi nájdeme:
- Flucitosina : je to silné antifungálne činidlo, ktoré samo o sebe nemá cytotoxickú aktivitu (toxickú pre bunku). Flucytozín je v skutočnosti proliečivo, ktoré je internalizované v bunkách húb a tu je metabolizované na 5-fluóruracil (cytotoxické činidlo), ktoré sa po ďalšom metabolizme premieňa na 5-fluórdeoxyuridín, metabolit, ktorý je schopný interferovať s \ t syntézu proteínov. 5-Fluóruracil sa tiež používa ako taký v protinádorovej chemoterapii.
- Griseofulvin : tento liek je antifungálne antibiotikum odvodené z určitého kmeňa rodu Penicillium . Griseofulvin sa používa hlavne pri liečbe povrchových mykóz. Po perorálnom podaní je griseofulvin schopný zabudovať sa do keratínu a zabrániť rastu húb. Ďalej sa zdá, že tento liek môže interferovať so syntézou mykotickej DNA.
- Ciklopirox : tento liek sa používa hlavne pri liečbe povrchových plesňových infekcií. Ciklopirox má veľmi špecifický mechanizmus účinku, to znamená, že je schopný chelátovať (to znamená viazať sa cez konkrétne typy väzieb definovaných ako "koordinačné" alebo "koordinačné") polyvalentné katióny - ako napríklad Fe3 + - a tak spôsobovať inhibícia enzýmov závislých od kovu nachádzajúcich sa v bunke huby.
- Kyselina undecylenová : táto antifungálna látka sa používa hlavne pri infekciách spôsobených dermatofytmi (plesne zodpovedné za infekcie kože, nechtov a vlasov). Kyselina undecylénová však nie je schopná zabiť bunku huby, ale má fungistatický účinok (tj inhibuje proliferáciu plesní) a vykonáva svoj účinok interagovaním nešpecifickým spôsobom so zložkami bunkovej membrány.
